用于治疗干眼病的眼用组合物制造技术

本发明专利技术提供用于局部治疗干眼病的药物组合物，其包含溶解在1‑全氟丁基‑戊烷中的约0.05至0.1％(w/v)的环孢菌素，并提供其给药和治疗方法。本发明专利技术还提供了包含此类组合物的试剂盒。

Eye Composition for the Treatment of Dry Eye Disease

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗干眼病的眼用组合物
技术介绍
干燥性角膜结膜炎，也称为干眼病或功能失调性泪液综合征，如今被认为是泪膜和眼表面的多功能病症，其导致不适、视觉障碍、并且甚至通常导致由泪膜不稳定引起的眼表损伤。干眼患病率的估计差异很大，具体取决于用于定义疾病的标准，但在美国，据估计，50岁以上的多达320万女性和170万男性患有干眼病，预计到2030年受影响的患者人数将增加40％。干眼病的药理学治疗选择是环孢菌素。环孢菌素至少在美国是可用的眼用(o/w)乳液形式的批准药物。该产品用于增加患者的泪液产生，该患者的泪液产生被推测为由于与干燥性角膜结膜炎相关的眼部炎症而被抑制。WO2011/073134A1公开了包含环孢菌素和作为液体载体的半氟化烷烃的溶液形式的药物组合物，其可以施用于患者的眼睛，例如以用于治疗干燥性角膜结膜炎，所述药物组合物例如在乙醇作为共溶剂的存在下，在半氟化烷烃1-全氟丁基-戊烷(F4H5)中包含环孢菌素的组合物。然而，WO2011/073134A1没有描述用于治疗干眼病，特别是中度至重度干眼病和相关病症的给药和治疗方案。Gehlsen等人(InvestigativeOphthalmology&VisualScienceJune2015,Vol.56,319)描述了一项研究，以测试在作为载剂的SFA(F4H5)中的CsA用于实验性干眼病小鼠模型中局部治疗的用途。Gehlsen等人描述了在该研究中，对患有诱导实验性干眼病的小鼠进行局部治疗3x/天(5μL/眼)。然而，Gehlsen等人没有公开用于治疗人类受试者，特别是患有中度至重度干眼病和相关病症的受试者的干眼病的治疗或给药方案。因此，本专利技术的一个目的是提供用于治疗干眼病，特别是中度至重度干眼病和相关病症的药物组合物，其包含环孢菌素和1-全氟丁基-戊烷。基于以下对本专利技术的描述、实施例和权利要求，本专利技术的其他目的将是清楚的。
技术实现思路
在第一方面，本专利技术涉及一种供使用于局部治疗干眼病的药物组合物，其中所述组合物包含溶解在1-全氟丁基-戊烷中的约0.05至0.1％(w/v)的环孢菌素，并且其中每只眼睛以单剂量施用的环孢菌素的量约为4至12μg。在另一方面，本专利技术提供药物组合物，其用于治疗患有干眼病的受试者的眼表损伤，和/或用于治疗患有干眼病的受试者的阅读障碍，优选其中局部施用药物组合物以提供每只眼睛每单剂量约4μg至12μg的环孢菌素的量。特别是，受试者可能患有中度至重度干眼病。在又一方面，本专利技术提供了包含用于此类用途的药物组合物的试剂盒，其中所述试剂盒包括用于容纳药物组合物的容器和适于按每滴约8μl至12μl的体积的组合物施用的滴剂分配器。具体实施方式在第一方面，本专利技术涉及一种供使用于局部治疗干眼病的药物组合物，其中所述组合物包含溶解在1-全氟丁基-戊烷中的约0.05至0.1％(w/v)的环孢菌素，并且其中每只眼睛以单剂量施用的环孢菌素的量约为4至12μg。干眼病(也简称为DED，也可称为干燥性角膜结膜炎、功能失调的泪液综合症或干眼症)是一种复杂的疾病，其导致不适、视觉障碍和泪膜不稳定的症状，并产生损伤眼表的可能性。它可能伴随着泪膜的渗透压增加和眼表炎症。患有干燥性角膜结膜炎的患者可能经历泪液高渗透压、泪膜不稳定性或泪膜的脂质层组成异常中的任何一种或其组合。目前，干燥性角膜结膜炎或干眼病(DED)的两大类是缺水性DED和蒸发性DED。在缺水性形式的DED类型中，可以区分为两种主要亚型，即和非综合征患者患有自身免疫性疾病，其中泪腺被活化的T细胞侵入，这不仅导致干眼病，还导致口干症状。综合征可以是原发性疾病或由其他自身免疫疾病引起，例如由系统性红斑狼疮或风湿性关节炎引起。患有缺水性DED的非综合征患者通常具有泪腺功能不全、泪道阻塞或反射性分泌不足。第二大类，即蒸发性干眼病也有些异质，可能因各种根本原因而形成。其中一个主要原因是睑板腺疾病或功能障碍、眼睑孔径紊乱、眨眼疾病(如帕金森病中)或眼表疾病(如过敏性结膜炎中)。干眼病的症状可包括但不限于任何一种或其组合：眼睛中的干燥、刮擦、砂砾或沙质感；异物感；疼痛或酸痛；刺痛或燃烧；瘙痒；眨眼增加；眼疲劳；畏光；视力模糊；发红；粘液排出；隐形眼镜不耐受；以及过度的反射流泪。应理解，并非所有患有干眼病的患者都可同时表现出所有这些症状。如本文所理解的，术语“干眼病”可以单独指代本文所述的亚型或类别或根本原因中的任何一种或组合，并且可以解决干眼病的任何症状或方面或病理生理学后果。环孢菌素是干眼病的药理学治疗选择，其可作为处方药获得，例如在美国以0.05％眼用(o/w)乳液的形式获得。该产品用于增加患者的泪液产生，该患者的泪液产生被推测为由于与干燥性角膜结膜炎相关的眼部炎症而被抑制。每天在每只眼睛中施用两次，间隔约12小时。它包装在单个小瓶中(处方信息，)。环孢菌素(同义词包括环孢菌素A、CsA或环孢素)是包含11个氨基酸的环状非核糖体肽，其经验式为C62H111N11O12，分子量为1202.61。它是一种免疫抑制药物，广泛用于过敏后器官移植，以降低患者免疫系统的活性，从而降低器官排斥的风险。环孢菌素通常以无色或白色粉末形式提供。环孢菌素被认为与免疫活性淋巴细胞(尤其是T淋巴细胞)的细胞溶质蛋白亲环素(亲免蛋白)结合。这种环孢菌素和亲环素的复合物抑制钙调神经磷酸酶，钙调神经磷酸酶在正常情况下负责激活白细胞介素2的转录。它还抑制淋巴因子的产生和白细胞介素的释放，因此导致效应T细胞的功能降低。根据本专利技术的药物组合物使用化合物1-全氟丁基-戊烷作为环孢菌素的液体载体。1-全氟丁基-戊烷是具有化学式F(CF2)4(CH2)5H的半氟化烷烃。它是惰性水不溶性液体，在25℃下密度为1.284g/cm3，在20℃下折射率为1.3204。该化合物的替代命名法包括F4H5，其中F表示包含4个碳原子的直链全氟化烷烃链段，并且其中H表示5个碳原子的直链且非氟化烷烃链段。优选地，1-全氟丁基-戊烷基本上不含水。在一实施方案中，基于最终药物组合物(最终剂型)的总重量计，根据本专利技术的供使用的药物组合物可以包含至少约97％(w/w)或更优选至少约98％(w/w)或至少约99％(w/w)的1-全氟丁基-戊烷以及另外的特征在于本专利技术的优选浓度的环孢菌素或由其组成。在另一实施方案中，基于最终组合物的总重量计，根据本专利技术使用的药物组合物还可以由约95.0至约99.99％(w/w)，或约96.0至约99.99％(w/w)，或约98.0至99.99％(w/w)，或约99.999至约99.9999％(w/w)的1-全氟丁基-戊烷和另外的本文定义的量或浓度的环孢菌素组成。在另一实施方案中，本专利技术的药物组合物可任选地进一步包含2-全氟丁基-戊烷。优选地，除了1-全氟丁基-戊烷之外，该组合物还可任选地包含少量的至多2％(w/w)，或至多1％(w/w)，或最优选地，至多0.5％(w/w)的2-全氟丁基-戊烷。根据本专利技术使用的药物组合物中环孢菌素的浓度范围为组合物的约0.05％至0.1％(w/v)。优选地，组合物中环孢菌素的浓度为约0.05％(w/v)或约0.1％(w/v)。除非另有说明，否则术语“％(w/v)”表示组合物的组分的作为重量的量相对于组合物总体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种供使用于局部治疗患有干眼病的受试者的干眼病的药物组合物，其中所述组合物包含溶解在1‑全氟丁基‑戊烷中的约0.05％至0.1％(w/v)的环孢菌素，且其中按每只眼睛单剂量施用的环孢菌素的量为约4μg至12μg。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.23 EP 16206735.9;2017.04.07 EP 17165578.01.一种供使用于局部治疗患有干眼病的受试者的干眼病的药物组合物，其中所述组合物包含溶解在1-全氟丁基-戊烷中的约0.05％至0.1％(w/v)的环孢菌素，且其中按每只眼睛单剂量施用的环孢菌素的量为约4μg至12μg。2.一种供使用于治疗患有干眼病的受试者的眼表损伤的药物组合物，其中所述组合物包含溶解在1-全氟丁基-戊烷中的约0.05％至0.1％(w/v)的环孢菌素，且其中按每只眼睛单剂量施用的环孢菌素的量为约4μg至12μg。3.一种供使用于治疗患有干眼病的受试者的阅读障碍的药物组合物，其中所述组合物包含溶解在1-全氟丁基-戊烷中的约0.05％至0.1％(w/v)的环孢菌素，且其中按每只眼睛单剂量施用的环孢菌素的量为约4μg至12μg。4.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的药物组合物，其中所述受试者是人受试者。5.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的药物组合物，其中每只眼睛的每日总施用剂量小于约28μg。6.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的药物组合物，其中所述按每只眼睛单剂量施用的环孢菌素的量为约5μg或约10μg。7.根据前述权利要求中任一项所述的供使用的药物组合物，其中所述组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：马库斯·贝尔，约格·海塞尔，爱丽丝·美德斯，索尼娅·克罗斯尔，哈特穆特·沃斯，弗兰克·洛施尔，伯恩哈德·金特，
申请(专利权)人：诺瓦利克有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE