在包含纳米原纤纤维素的水凝胶中干燥无细胞组织提取物的方法以及包含纳米原纤纤维素和无细胞组织提取物的干燥水凝胶技术

本公开涉及用对在包含纳米原纤纤维素的水凝胶中的无细胞组织提取物进行干燥的方法，该方法包括提供包含纳米原纤纤维素的水凝胶，提供包含生物活性物质混合物的无细胞组织提取物，提供聚乙二醇，提供海藻糖，将水凝胶、无细胞组织提取物、聚乙二醇和海藻糖混合以获得混合物，并对混合物进行冷冻干燥，以在干燥的包含纳米原纤纤维素的水凝胶中获得无细胞组织提取物。本公开涉及包含纳米原纤纤维素、无细胞组织提取物、聚乙二醇和海藻糖的干燥水凝胶，所述无细胞组织提取物包含生物活性物质的混合物，其中，干燥水凝胶的含水量为10％(w/w)或更低。

Method for drying acellular tissue extracts in hydrogels containing nanofibrillary cellulose and drying hydrogels containing nanofibrillary cellulose and acellular tissue extracts

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在包含纳米原纤纤维素的水凝胶中干燥无细胞组织提取物的方法以及包含纳米原纤纤维素和无细胞组织提取物的干燥水凝胶
本公开涉及包含纳米原纤纤维素的水凝胶，所述纳米原纤纤维素包含无细胞组织提取物，其可以在医学应用中用作医疗产品；并且涉及用于制备并干燥该含有无细胞组织提取物的水凝胶的方法。医疗用途包括将生物活性剂递送至靶组织。背景纳米原纤纤维素是指从纤维素原料中得到的分离的纤维素原纤或原纤束。纳米原纤纤维素是基于自然界中丰富的天然聚合物。纳米原纤纤维素具有在水中形成粘性水凝胶的能力。纳米原纤纤维素生产技术是基于浆料纤维的水性分散体的研磨。纳米原纤纤维素在分散体中的浓度通常极低，一般约0.3-5％。在研磨或均质化过程后，得到的纳米原纤纤维素材料是稀释的粘弹性水凝胶。由于其纳米级结构，纳米原纤纤维素具有独特的性质，其能够实现常规纤维素不能提供的功能。然而，由于相同的原因，纳米原纤纤维素也是一种有挑战性的材料。例如，纳米原纤纤维素可能难以进行脱水或处理。此外，在脱水后，通常难以使得干燥的材料再水化或再凝胶化(regel)，以获得具有与脱水或干燥前的原始纳米原纤纤维素相同性质的材料。特别具有挑战性的脱水过程是冷冻干燥。
技术实现思路
一个实施方式提供了对在包含纳米原纤纤维素的水凝胶中的无细胞组织提取物进行干燥的方法，所述方法包括：-提供包含纳米原纤纤维素的水凝胶，-提供包含生物活性物质混合物的无细胞组织提取物，-提供聚乙二醇，-提供海藻糖，-混合水凝胶、无细胞组织提取物、聚乙二醇和海藻糖以获得混合物，并且-对混合物进行冷冻干燥以获得在干燥的包含纳米原纤纤维素的水凝胶中的干燥的无细胞组织提取物。一个实施方式提供用所述方法或包含纳米原纤纤维素、无细胞组织提取物、聚乙二醇和海藻糖的干燥的水凝胶，所述无细胞组织提取物包括生物活性物质的混合物。一个实施方式提供包含纳米原纤纤维素、无细胞组织提取物、聚乙二醇和海藻糖的干燥水凝胶，所述无细胞组织提取物包括生物活性物质的混合物，其中，水凝胶的含水量为10％(w/w)或更低，例如2-10％(w/w)。独立权利要求中揭示了主要的实施方式。各种各样的实施方式在从属权利要求中公开。除非另有说明，从属权利要求中所述的实施方式和实施例可以互相自由组合。令人惊讶地发现当在纳米原纤纤维素水凝胶中对无细胞组织提取物进行冷冻干燥的过程中组合使用聚乙二醇和海藻糖作为冷冻保护剂，可以获得干燥的产物，所述干燥的产物能够再水化或再分散成恢复包含纳米原纤纤维素的水凝胶中组织提取物的原始性质的形式，即，干燥的产物可以进行再凝胶化。该性质包括凝胶性质和无细胞组织提取物的活性，其可以进一步从水凝胶控释。含有纳米原纤纤维素的冷冻干燥水凝胶(其含有聚乙二醇和海藻糖)再凝胶化成与冷冻干燥之前类似的均质水凝胶，同时，仅含有聚乙二醇或海藻糖中一种的类似的冷冻干燥水凝胶再凝胶化成糊状和粒状的形式。所选择的冷冻保护剂的存在不会影响生物活性剂从凝胶释放的曲线。通过对水凝胶进行干燥，医疗产品可以获得非常长的保质期。特别是，含有在潮湿条件下不稳定的活性剂(例如，对水解敏感的试剂和蛋白质)的凝胶可以成功冷冻干燥成基本不含水或实际不含水且因此具有延长的稳定性和保质期的形式。该冷冻干燥医疗产品甚至可以在室温下储存，并且可以在使用前通过添加液体(例如，水或盐水)进行再凝胶化。此外，聚乙二醇和海藻糖的组合防止纳米原纤纤维素在溶液或分散体中沉淀或沉积，该效果不能单独通过冷冻保护剂中的一种来获得。还发现含有纳米原纤纤维素的水凝胶可以用作提供各种不同分子可控释放的材料，例如，其可以用作活性治疗剂或美容剂。纳米原纤纤维素水凝胶能够提供活性剂的延长释放，该效果可以应用于各种医疗和美容用途。在各种水凝胶浓度和各种不同大小和类型的可释放分子中获得该效果。包含纳米原纤纤维素的水凝胶的某些有利性质包括柔性、弹性和可重塑性。由于水凝胶含有大量水，其还可以显示出良好的渗透性。例如，当水凝胶用作修复伤口的覆盖物或用于其他医学应用时，例如用于输送治疗剂或美容剂时，这些性质是有用的。柔性是许多应用中需要的特征，例如在医学应用中。例如，包含纳米原纤纤维素水凝胶的柔性贴片和敷料可用于施用到皮肤上，例如用于覆盖伤口和其它损伤或伤害，例如灼伤。一些实施方式的水凝胶还提供高保水能力和分子扩散速度性质，这些性能在医学应用等(如伤口愈合)中是期望的。可以制备和/或成形大的水凝胶，其可用于覆盖大面积。本文所述的水凝胶可用于医学应用，其中，包含纳米原纤纤维素的材料与活组织接触。发现纳米原纤纤维素在例如施用到皮肤上或施用到损伤区域上时提供了不寻常的性质。如本文所述的包含纳米原纤纤维素的产品与活组织高度生物相容并且提供若干有利效果。不囿于任意具体理论的束缚，认为含有极其亲水的纳米原纤纤维素的水凝胶具有非常高的比表面积，并因此具有高保水能力，当施用于皮肤或其它组织时，在组织或伤口和包含纳米原纤纤维素的水凝胶之间形成有利的潮湿环境。纳米原纤纤维素中的大量游离羟基在纳米原纤纤维素和水分子之间形成氢键，并实现纳米原纤纤维素的高保水能力和凝胶形成。因为纳米原纤纤维素水凝胶中的大量水，认为仅水与组织接触，并且可以实现液体和/或试剂从皮肤或伤口迁移到水凝胶或从水凝胶迁移到皮肤或伤口。当将水凝胶用于覆盖伤口或其它损伤或伤害时，例如作为这样的产品或其它产品的部分(例如，膏药、敷料，医用贴片，或膏药、贴片或敷料的部分)，提供了多种效果。产品的可用性很好，因为该产品可以容易地施用和移除而不会被损坏，例如撕裂。当用于覆盖伤口时，水凝胶保护伤口免于感染，并且保持潮湿环境以使得伤口愈合。水凝胶不会像传统材料那样以不可逆的方式附着在受损的皮肤或伤口上，所述传统材料通常很难在不损坏愈合区域的情况下被移除。产品和皮肤之间的条件有助于损伤区域的愈合。一些实施方式的医用水凝胶在治疗损伤皮肤(其中，皮肤可能在可变深度受损或甚至可能失去皮肤)时或者在移植物(例如皮肤移植物)的治疗中是特别有利的。水凝胶可以用于覆盖损伤或移植物区域并且其用作保护层。水凝胶还可以用于向对象(例如，患者或使用者)可控和有效地释放和递送生物活性剂，例如包含在无细胞组织提取物中的试剂，例如通过透皮途径或通过其它途径，例如直接递送或释放到受损的皮下区域。控释是指例如在一段时间内获得所需的一种或多种试剂的释放速率和/或分布，这可能受到以下因素的影响：凝胶选择，例如凝胶的百分比或凝胶的厚度，可释放剂的浓度或形式，任何助剂的存在，或对可释放剂的释放速率和/或活性有影响的其他条件，例如pH，温度等。如前所述，组织和水凝胶之间的特定条件和释放特性的组合效果提供了物质到活组织中的有效递送。纳米原纤纤维素水凝胶提供了亲水基质，其是无毒、生物相容的，并且也是生物可降解的。例如，基质可以被酶促降解。另一方面，水凝胶在生理条件下是稳定的。例如，本文公开的无细胞组织提取物(特别是脂肪组织提取物)可以用于软组织工程改造。软组织工程改造寻求制造由例如创伤导致的软组织缺陷的替换部件，例如烧伤和疤痕，手术切除或先天性畸形。此外，美容的使用(例如，面部皱纹的填充)是重组软组织的重要应用。特别优选的治疗靶标是含脂肪的皮下软组织，也称为下皮(hypodermis)、皮下组织、下皮层(subc本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种对在包含纳米原纤纤维素的水凝胶中的无细胞组织提取物进行干燥的方法，所述方法包括：‑提供包含纳米原纤纤维素的水凝胶，‑提供包含生物活性物质混合物的无细胞组织提取物，‑提供聚乙二醇，‑提供海藻糖，‑混合水凝胶、无细胞组织提取物、聚乙二醇和海藻糖以获得混合物，并且‑对混合物进行冷冻干燥以获得在包含纳米原纤纤维素的干燥的水凝胶中的干燥的无细胞组织提取物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.15 EP 16397538.61.一种对在包含纳米原纤纤维素的水凝胶中的无细胞组织提取物进行干燥的方法，所述方法包括：-提供包含纳米原纤纤维素的水凝胶，-提供包含生物活性物质混合物的无细胞组织提取物，-提供聚乙二醇，-提供海藻糖，-混合水凝胶、无细胞组织提取物、聚乙二醇和海藻糖以获得混合物，并且-对混合物进行冷冻干燥以获得在包含纳米原纤纤维素的干燥的水凝胶中的干燥的无细胞组织提取物。2.如权利要求1所述的方法，其中，所述无细胞组织提取物获自从身体直接获得的组织。3.如权利要求1或2所述的方法，其中，所述无细胞组织提取物获自培养的细胞，例如获自条件培养基。4.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述无细胞组织提取物是脂肪组织提取物，例如人脂肪组织提取物，所述脂肪组织提取物优选至少包含VEGF、FGF-2和IGF-1。5.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，以混合物的总质量计算，所述混合物中无细胞组织提取物的干含量范围是0.01-10％(w/w)，例如，0.1-5％(w/w)。6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，以混合物的总质量计算，所述混合物包含0.1-2％(w/w)的聚乙二醇和/或0.05-1.0(w/w)的海藻糖。7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述纳米原纤纤维素当分散于水中时提供在0.8％(w/w)的稠度和10rpm下测量的至少2000mPa·s，例如至少3000mPa·s，例如至少10000mPa·s，例如2000–20000mPa·s的布氏粘度。8.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，冷冻干燥前，所述水凝胶中的纳米原纤纤维素的浓度范围为0.5–10％，例如2-8％，如3–7％。9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述纳米原纤纤维素选自阴离子改性的纳米原纤纤维素，阳离子改性的纳米原纤纤维素和未改性的纳米原纤纤维素，以及TEMPO氧化的纳米原纤纤维素。10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述冷冻干燥持续进行直至干燥的水凝胶的含水量...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·鲁科，T·伊利克米，JR·萨凯恩，
申请(专利权)人：芬欧汇川集团，艾弗尔菲尔有限公司，
类型：发明
国别省市：芬兰,FI