大试剂的透皮递送制造技术

用于增强大试剂的透皮递送的方法、组合物和装置。

Transdermal delivery of large reagents

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大试剂的透皮递送相关申请的交叉引用本申请要求于2016年11月21日提交的美国临时申请号62/424,937的优先权，所述申请的整体通过引用并入本文。
技术介绍
在开发有效的透皮递送技术方面投入了大量资源。本领域技术人员充分意识到与实现有效透皮递送相关的挑战，特别是对于大试剂。随着分子大小的增加，透皮渗透降低，达到最小化并且甚至不存在的程度。即使在存在一些渗透的那些情况下，大试剂也倾向于降解并且在生物学上无活性。仍然需要用于有效透皮施用此类试剂的新型有效技术，特别是肉毒杆菌毒素和抗体试剂，其是大试剂，并且还对降解敏感。
技术实现思路
透皮施用通常一直是试图提供试剂的可替代施用途径而没有与注射和口服递送相关的不希望后果的研究的主题。例如，针头经常引起局部疼痛、出血和瘀伤，并可能使患者暴露于传染性疾病；由于患者胃的极端酸性环境，口服施用可能遭受药物的生物利用度差。在一些实施方案中，与其他施用途径相比，透皮递送具有更均匀、规则和/或一致的药代动力学特征。虽然具有许多优点，但透皮药物递送具有许多后勤问题。仅有限数量的药物被证实可通过这种途径施用。透皮递送活性剂是困难的，包括但不限于亲水分子、大分子结构(例如，大于几百道尔顿)、遗传治疗、疫苗等。Prausnitz，M.R.&Langer，R.“Transdermaldrugdelivery,”NatBiotechnol.26(11)：1261-1268(2008)。本公开提供了用于透皮递送感兴趣的试剂的改进技术。除此之外，本公开提供了一种见解：当微针技术与用于透皮递送感兴趣的试剂的乳液技术组合时可实现某些优点。可替代地或另外地，在一些实施方案中，本公开证明了当利用微针技术时，可实现对透皮递送大分子结构的惊人增强。已经开发了多种微针技术，其可用于施用某些感兴趣的试剂。微针可避免经常与使用较大针头(例如，使用标准注射技术)相关的某些缺点(例如，疼痛和/或出血量)。微针技术可利用一个或多个(例如，一系列)空心或实心微针。感兴趣的试剂可被置于微针中(例如，如果微针是空心的和/或如果所述试剂被结合到微针材料中)或微针上(即，在其表面上)，和/或可在皮肤部位的微针处理之前、期间或之后施用于所述部位。微针中或微针上的试剂可例如通过从微针扩散或排出，或通过在施用到部位后微针材料的破裂和/或崩解来释放。在一些实施方案中，本公开提供了其中微针用于“调理”已经、正在或将要施用透皮产品的皮肤(并且特别是在施用大试剂之前预先调理皮肤)的策略。本公开提供了一种见解：这种微针调理可令人惊讶地在增强大试剂(例如，具有高于约100KDa或更高的分子量)的透皮递送方面提供显著益处，尽管先前报道此类策略仅可能对小分子量试剂有用，因为分析了小分子(具体地，分子量在400-1000Da范围内的短亲水肽)的透皮递送的研究发现“肽的皮肤渗透取决于它们的分子量并随着分子量的增加而降低”。Zhang，S.等人，“Enhanceddeliveryofhydrophilicpeptidesinvitrobytransdermalmicroneedlepretreatment.”ActaPharmaceuticaSinicaB.4(1)：100-104(2014)。因此，在本公开之前，本领域技术人员将从文献中理解，预期皮肤的微针调理将不增强大试剂的透皮递送。本公开令人惊讶地证明，皮肤的微针调理可显著地增强分子量为约150,000KDa的试剂(如肉毒杆菌毒素)的透皮递送。标准抗体也具有相似的分子量。本公开具体地证明了微针技术(例如，皮肤的微针调理)可显著地增强乳液组合物(例如，粗乳液组合物和/或纳米乳液组合物)中大试剂的透皮递送。如示例的，例如，在相关大试剂(肉毒杆菌毒素)的任何施用之前经由施用微针预调理皮肤，令人惊讶地增强了大试剂在皮肤上的递送。本文包括的具体实例记录了在各种条件和/或环境(例如，不同皮肤部位、施用数量等)下的这种增强递送。本领域技术人员将意识到落入本公开范围内的其他变化(例如，施用部位、剂量数量等)。特别感兴趣的纳米乳液组合物包括油包水和水包油纳米乳液，其特征在于直径范围为约10nm至约300nm的液滴尺寸、范围在约0.01∶1与约20∶1之间的水性分散介质与油的比率；在跨越约0.1至约40范围内的油与表面活性剂比率和/或在跨越约-80mV至约+80mV范围内的ζ电位(参见例如，PCT/US2006/26918；PCTUS06/46236；PCT/US2012/22276；和PCT/US2012/22279中的一个或多个中的纳米乳液组合物的描述，各自的公开内容通过引用整体并入本文)。鉴于报道透皮递送尺寸(例如，105±2.92nm)与本文所用纳米乳液组合物中的液滴相当的固体纳米颗粒不能有效地透过皮肤递送(或增强其递送)甚至小分子试剂，本文提供的发现特别令人惊讶。例如，Gomaa等人描述了一项研究，其中将包封在PLGA纳米颗粒中的罗丹明染料(分子量479Da)溶液施用于已经通过微针预处理的皮肤，并评估皮肤渗透。参见Gomaa，Y.等人，“Effectofmicroneedletreatmentontheskinpermeationofananoencapsulateddye.”JPharmPharmacol.2012年11月；64(11)：1592-1602。数据显示，在连续施用6小时后，极少量的染料开始渗透皮肤；直到皮肤连续处理24小时才观察到渗透没有显著增加。研究人员解释说“存在一种新的共识，NP[纳米颗粒]通常不能穿透角质层，尽管它们可能很好地沉积在毛囊中。”因此，在本公开之前，本领域技术人员预期使用利用纳米尺寸媒介物的微针技术无法透皮地有效递送甚至小分子试剂(例如罗丹明染料)；当然，递送大试剂被认为是不可能的。然而，本公开证明微针可显著增强大试剂的透皮递送，特别是当与纳米乳液系统结合使用时。除此之外，本公开证明，当没有利用其他破坏剂(即，没有化学渗透增强剂，并且也没有破坏或刺穿皮肤结构的其他技术)时，微针技术可增强透皮递送(例如，大试剂，特别是来自粗乳液或纳米乳液组合物的大试剂)。使用微针透皮递送与肉毒杆菌毒素一样大的试剂(即，约150kDa)的先前研究已经报道，除非进行另外的治疗以破坏皮肤，否则递送是不成功的。例如，美国专利公布号2010/0196445报道，除非还施用皮肤消化酶从而在微针的部位处破坏皮肤结构，否则肉毒杆菌毒素不能从预涂覆的微针有效递送。在一些实施方案中，本公开提供了通过利用微针技术实现增强的大试剂(例如，肉毒杆菌毒素、抗体等)的透皮递送而无需另外使用渗透增强剂的技术。可替代地或另外地，在一些实施方案中，本公开提供了通过利用微针技术实现增强的大试剂(例如，肉毒杆菌毒素、抗体等)的透皮递送而无需任何其他破坏策略的技术。因此，所提供的技术可实现有效的递送，而没有经常伴随使用皮肤破坏剂的炎症、刺激和/或过敏反应。可替代地或另外地，本公开用某些现有方法鉴定问题的根源，所述方法将大试剂，并且特别是大的蛋白质试剂(例如，肉毒杆菌毒素、抗体等)结合在微针结构中或上。通常，此类常规结合策略利用相关试剂的液体溶液，将其施加到微针并使其风干。在上述美国专利公布号2010/02282本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种方法，其包括将包含分子量为100,000KDa或更大的大试剂的乳液组合物与部位的微针皮肤调理(MSC)组合施加于所述部位。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.21 US 62/424,9371.一种方法，其包括将包含分子量为100,000KDa或更大的大试剂的乳液组合物与部位的微针皮肤调理(MSC)组合施加于所述部位。2.如权利要求1所述的方法，其中所述包含大试剂的组合物包含含有所述大试剂的纳米乳液。3.如权利要求1所述的方法，其中所述包含大试剂的组合物包含含有所述大试剂的粗乳液。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其还包括施用非刺激性渗透增强剂。5.如权利要求4所述的方法，其中所述非刺激性渗透增强剂选自载体肽和共肽。6.如权利要求4-5中任一项所述的方法，其中所述非刺激性渗透增强剂选自阳离子肽和具有序列RKKRRQRRRG-(K)15-GRKKRRQRRR的带正电荷的载体。7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述部位的MSC在将包含大试剂的组合物施加于所述部位之前进行。8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述部位的MSC在将包含大试剂的组合物施加于所述部位之后进行。9.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述部位的MSC和将包含大试剂的组合物施加于所述部位基本上同时发生。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述大试剂是肉毒杆菌毒素。11.如权利要求10所述的方法，其还包括用生物活性剂递送肉毒杆菌毒素。12.如权利要求11所述的方法，其中所述生物活性剂选自类固醇、类视黄醇、麻醉剂、填充剂、硅酮和/或胶原。13.如权利要求12所述的方法，其中所述生物活性剂选自氢化可的松、视色素A和/或利多卡因。14.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述大试剂是抗体试剂。15.如权利要求14所述的方法，其中所述抗体试剂选自抗TNFα抗体、抗CD2抗体、抗CD4抗体、抗IL-12抗体、抗IL-17抗体、抗IL-22抗体和抗IL-23抗体。16.如权利要求14-15中任一项所述的方法，其中所述抗体试剂选自具有在以下中的一种或多种中发现的表位结合元件的抗体：英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、依那西普、依那西普-szzs、聚乙二醇化赛妥珠单抗、希普利珠单抗、扎木单抗、布雷奴单抗、苏金单抗、布罗达单抗、非扎奴单抗、优特克单抗和/或古塞库单抗。17.如权利要求14-16中任一项所述的方法，其还包括用生物活性剂递送所述抗体试剂。18.如权利要求14-17中任一项所述的方法，其还包括用非刺激性渗透增强剂递送所述抗体试剂。19.如权利要求18所述的方法，其中所述非刺激性渗透增强剂选自共肽和载体肽。20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述部位的MSC用包括多个针的装置完成。21.如权利要求20所述的方法，其中所述装置是贴片、辊、印模或笔。22.如权利要求1-21中任一项所述的方法，其中所述部位是覆盖受试者的肌肉或肌肉群的皮肤表面。23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中所述部位是含有汗腺的皮肤表面。24.如权利要求1-23中任一项所述的方法，其中所述部位是含有皮脂腺的皮肤表面。25.如权利要求1-24中任一项所述的方法，其中所述部位是含有毛囊的皮肤表面。26.如权利要求20-25中任一项所述的方法，其中所述针的长度足以突出通过所述皮肤的角质层。27.如权利要求20-26中任一项所述的方法，其中所述针的长度不足以到达所述皮肤真皮中的神经。28.如权利要求20-27中任一项所述的方法，其中所述针的长度在约10与约4000μm之间。29.如权利要求20-28中任一项所述的方法，其中所述针的长度等于或大于约100μm。30.如权利要求20-28中任一项所述的方法，其中所述针的长度等于或大于约25μm。31.如权利要求20-28中任一项所述的方法，其中所述针的长度等于或大于约300μm、约500μm、约800μm、约1000μm、约1500μm、约2000μm或约4000μm。32.如权利要求20-31中任一项所述的方法，其中所述针由生物相容性材料构成。33.如权利要求20-31中任一项所述的方法，其中所述针由金属构成。34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述MSC包括施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个MN或MN阵列印模。35.如权利要求34所述的方法，其中所述MN阵列在一个与多个印模之间旋转。36.如权利要求34所述的方法，其中所述MN阵列未在一个与多个印模之间旋转。37.如权利要求34-36中任一项所述的方法，其中所述印模在大致相同部位上进行。38.如权利要求34-36中任一项所述的方法，其中所述印模在重叠部位上进行。39.如权利要求34-36中任一项所述的方法，其中所述印模在不同部位上进行。40.如权利要求34-39中任一项所述的方法，其中所述MN阵列呈印模或辊的形式。41.如权利要求40所述的方法，其中所述印模通过冲压或辊压制成。42.如权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述大试剂在施用约1、2、3、4、5、6、7、8、9或...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔纳森·埃德尔森，
申请(专利权)人：艾里奥治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US