大药剂的改进递送制造技术

用于增强大药剂的透皮递送和/或生物利用度的方法、组合物和装置。组合物和装置。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大药剂的改进递送
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年12月3日提交的第62/774,677号、2019年1月7日提交的第62/789,407号和2019年2月20日提交的第62/808,274号美国临时专利申请的优先权，所有这些申请的全部内容在此通过引用整体并入。

技术介绍

[0003]在开发有效的透皮递送技术方面投入了大量资源。本领域技术人员充分意识到与实现有效透皮递送相关的挑战，特别是对于大药剂。随着分子大小的增加，透皮渗透率降低，达到微乎其微甚至不存在的程度。

技术实现思路

[0004]在试图提供一种替代的药剂施用途径，而不会产生与注射和口服递送相关的不良后果时，透皮施用通常是研究的主题。例如，针头往往会引起局部疼痛、出血和瘀伤，并且可能使患者暴露于可传播疾病；由于患者胃的极端酸性环境，口服施用可能遭受药物的生物利用度差。在一些实施方案中，与其他施用途径相比，透皮递送具有更均匀、规则和/或一致的药代动力学特征。
[0005]虽然具有许多优点，但透皮药物递送带来许多后勤问题。仅有限数量的药物被证实可通过这种途径施用。透皮递送活性剂是困难的，包括但不限于亲水分子、大分子结构(例如，大于几百道尔顿)、遗传治疗剂、疫苗等。Prausnitz,M.R.&Langer,R.，“Transdermal drug delivery”，Nat Biotechnol.26(11):1261
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1268(2008)。
[0006]本公开提供了用于透皮递送感兴趣的药剂的改进技术。在一些实施方案中，本公开教导某些微针技术与包含大药剂的组合物的局部施用的组合可以促进和/或以其他方式改进局部药剂的递送。在一些实施方案中，这样的组合物可以是或包括乳液(例如纳米乳液)，例如包含大药剂。在一些实施方案中，这样的组合物可以包括或可以不包括乳液和/或可以配制成例如液体、凝胶、乳膏或其他适合局部施用的制剂。
[0007]最新开发的技术(参见例如国际公开号PCT/US17/53333，通过引用并入本文)通过将微针技术与乳液技术组合用于透皮递送感兴趣的药剂来实现各种优势；在一些实施方案中，这些技术已显示，对于大分子结构的透皮递送可以实现特别令人惊讶的增强。
[0008]本公开证明，当利用具有特定微针密度和/或特定微针穿刺尺寸的微针方法时，甚至可实现更大的优势。令人惊讶的是，本公开教导了用相对较低的密度和/或相对较小的穿刺尺寸的微针方法实现了特别理想的结果。
[0009]已经开发了多种微针技术，其可用于施用某些感兴趣的药剂。微针可避免往往与使用较大针头(例如，使用标准注射技术)相关的某些缺点(例如，疼痛和/或出血量)。微针技术可利用一个或多个(例如，一系列)空心或实心微针。感兴趣的药剂可被置于微针中(例如，如果微针是空心的和/或如果所述药剂被并入微针材料中)或微针上(即，在其表面上)，和/或可在皮肤部位的微针治疗之前、期间或之后施用于所述部位。微针中或微针上的药剂
可例如通过从微针扩散或排出，或通过在施用于部位后微针材料的破裂和/或崩解来释放。
[0010]在一些实施方案中，本公开提供了其中微针处理用于“调理”已经、正在或将要施用透皮产品的皮肤(并且特别是在施用大药剂之前预先调理皮肤)的策略，例如微针皮肤调理(MSC)。本公开提供了如下见解：如本文所述的这种微针调理(例如，相对较低的密度和/或相对较小的穿刺尺寸的微针调理)，即使与更高的密度和/或更大的穿刺尺寸的微针调理方法相比，也能在增强大药剂(例如，分子量超过约100KDa或更多)的透皮递送方面提供显著的好处。在一些实施方案中，本公开教导了微针处理可以在大药剂的递送方面提供令人惊讶的改进。在一些实施方案中，本公开确立了微针治疗可能对乳液组合物(例如纳米乳液)中大药剂的递送特别有利。
[0011]先前的报告发现，微针调理策略仅可能对小分子量的药剂有用，因为分析小分子(具体而言，分子量在400
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1000Da范围内的短亲水肽)的透皮递送的研究发现“肽的皮肤渗透性取决于其分子量，并随着分子量的增加而降低”。Zhang,S.等人，“Enhanced delivery of hydrophilic peptides in vitro by transdermal microneedle pretreatment”，Acta Pharmaceutica Sinica B.4(1):100
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104(2014)。此外，评估微针密度、微针长度和/或微针穿刺尺寸对这种小分子递送的影响的研究已经确定，微针密度对小分子递送和/或生物利用度没有影响，而相对较长的微针长度和较大的微针穿刺尺寸提高小分子递送和/或生物利用度。尽管Yan的早期报告(Yan,G.等人，“Evaluation needle length and density of microneedle arrays in the pretreatment of skin for transdermal drug delivery”，International Journal of Pharmaceutics,391:7
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12,2010)指出，“如果使用针长度足够长(>600μm)的微针，针密度较低(<2000个针/cm2)的微针阵列在提高药物通量方面更有效”，后来的工作发现Yan使用的方法存在缺陷，包括Yan使用的这种类型的测定“可能容易出现假象”和“可能导致皮肤张力和/或水合水平的生物力学变化，这可能对微通道的大小产生不利的变化”(参见Donnelly,R.F.等人，Optical coherence tomography is a valuable tool in the study of the effects of microneedle geometry on skin penetration characteristics and in
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skin dissolution,Journal of Controlled Release,147:333
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341,2010)。此外，即使是Yan研究的最低微针密度(400个针/cm2)也相对较高。更进一步，Yan提出的数据本身显示，对于长度小于1100μm的针，针的密度对小分子递送(例如，通过皮肤的“药物通量”)没有显著影响。
[0012]上面提到的Donnelly研究报告称，微针(MN)穿透深度(而不是密度或其他因素)是决定有效药物渗透性的最重要因素。Donnelly还确定，“改变MN间距对达到的穿透深度没有影响”。同上。
[0013]因此，在本公开之前，本领域证明，至少在文献中研究的密度水平下，预计不同的微针密度不会影响药剂穿过皮肤的递送。当然，根据第一原则，人们可能会期望，如果微针处理改进递送，那么相对较高的微针密度(和/或相对较大的微针穿刺尺寸)可能会更有效。随着微针密度和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种方法，其包括以下步骤：将包含分子量为100,000Da或更大的大药剂的乳液组合物施加于一个部位，结合用微针阵列对所述部位进行微针皮肤调理(MSC)，所述微针阵列的微针密度在约2至约50个微针/cm2的范围内。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述微针密度在约2至约10个微针/cm2的范围内。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述微针密度在约2至约35个微针/cm2的范围内。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述包含大药剂的组合物包括包含所述大药剂的纳米乳液。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述包含大药剂的组合物包括包含所述大药剂的粗乳液。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其还包括施用非刺激性渗透增强剂。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述非刺激性渗透增强剂选自载体肽和共肽。8.根据权利要求6至7中任一项所述的方法，其中所述非刺激性渗透增强剂选自阳离子肽和具有序列RKKRRQRRRG
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(K)
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GRKKRRQRRR的带正电荷的载体。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述部位的MSC在将所述包含大药剂的组合物施加于所述部位之前进行。10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述部位的MSC在将所述包含大药剂的组合物施加于所述部位之后进行。11.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述部位的MSC和将所述包含大药剂的组合物施加于所述部位基本上同时发生。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述大药剂是肉毒杆菌毒素。13.根据权利要求12所述的方法，其还包括用生物活性剂递送肉毒杆菌毒素。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述生物活性剂选自类固醇、类视黄醇、麻醉剂、填充剂、硅酮和/或胶原。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述生物活性剂选自氢化可的松、视色素A和/或利多卡因。16.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述大药剂是抗体药剂。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述抗体药剂选自抗TNFα抗体、抗CD2抗体、抗CD4抗体、抗IL
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12抗体、抗IL
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17抗体、抗IL
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22抗体和抗IL
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23抗体。18.根据权利要求16至17中任一项所述的方法，其中所述抗体药剂选自具有在以下中的一种或多种中发现的表位结合元件的抗体：英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、依那西普、依那西普
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szzs、聚乙二醇化赛妥珠单抗、希普利珠单抗、扎木单抗、布雷奴单抗、苏金单抗、布罗达单抗、非扎奴单抗、优特克单抗和/或古塞库单抗。19.根据权利要求16至17中任一项所述的方法，其还包括用生物活性剂递送所述抗体药剂。20.根据权利要求16至19中任一项所述的方法，其还包括用非刺激性渗透增强剂递送所述抗体药剂。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述非刺激性渗透增强剂选自共肽和载体肽。22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中所述部位的MSC用包括多个针的装
置完成。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述装置是贴片、滚筒、印模或笔。24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述部位是覆盖受试者的肌肉或肌肉群的皮肤表面。25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述部位是含有汗腺的皮肤表面。26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中所述部位是含有皮脂腺的皮肤表面。27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述部位是含有毛囊的皮肤表面。28.根据权利要求22至27中任一项所述的方法，其中所述针的长度足以穿过所述皮肤的角质层。29.根据权利要求22至28中任一项所述的方法，其中所述针的长度不足以到达所述皮肤的真皮中的神经。30.根据权利要求22至29中任一项所述的方法，其中所述针的长度在约10μm与约4000μm之间。31.根据权利要求22至30中任一项所述的方法，其中所述针的长度在约10μm与约800μm之间。32.根据权利要求22至31中任一项所述的方法，其中所述针的长度在约10μm与约500μm之间。33.根据权利要求22至30中任一项所述的方法，其中所述针的长度等于或大于约200μm。34.根据权利要求22至33中任一项所述的方法，其中所述针的长度等于或大于约300μm。35.根据权利要求22至34中任一项所述的方法，其中所述针的长度等于或大于约500μm。36.根据权利要求22至30中任一项所述的方法，其中所述针的长度等于或大于约200μm、约300μm、约500μm、约800μm、约1000μm、约1100μm、约1200μm、约1300μm、约1400μm、约1500μm、约1600μm、约1700μm、约1800μm、约1900μm、约2000μm、约2100μm、约2200μm、约2300μm、约2400μm、约2500μm、约2600μm、约2700μm、约2800μm、约2900μm、约3000μm、约3100μm、约3200μm、约3300μm、约3400μm、约3500μm、约3600μm、约3700μm、约3800μm或约3900μm。37.根据权利要求22至36中任一项所述的方法，其中所述针由生物相容性材料构成。38.根据权利要求22至36中任一项所述的方法，其中所述针由金属构成。39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述MSC包括施加1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20次微针(MN)或MN阵列压印，其中每次压印是MN连续施加于所述皮肤的次数。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述MN阵列在一次或多次压印之间旋转。41.根据权利要求39所述的方法，其中所述MN阵列未在一次或多次压印之间旋转。42.根据权利要求39至41中任一项所述的方法，其中所述压印在大致相同的部位上进行。43.根据权利要求39至41中任一项所述的方法，其中所述压印在重叠的部位上进行。
44.根据权利要求39至41中任一项所述的方法，其中所述压印在不同的部位上进行。45.根据权利要求39至44中任一项所述的方法，其中所述MN阵列呈印模或滚筒的形式。46.根据权利要求45所述的方法，其中所述压印通过冲压或辊压进行。47.根据权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述大药剂在施用约1、2、3、4、5、6、7、8、9或10分钟内穿透所述皮肤。48.根据权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述大药剂在施用约5至约60分钟、约5至约12分钟、约5至约15分钟或约15至约30分钟内穿透所述皮肤。49.根据权利要求1至46中任一项所述的方法，其中所述大药剂在施用约1、2、3、4、5或6小时内穿透所述皮肤。50.根据权利要求22至37中任一项所述的方法，其中所述针由至少一种溶解性聚合物构成。51.根据权利要求1至50中任一项所述的方法，其中所述施用包括，与使用微针密度大于50个微针/cm2的参考微针阵列对所述部位进行MSC的参考治疗方案相比，以较低的剂量施用所述包含大药剂的组合物。52.根据权利要求1至51中任一项所述的方法，其包括随时间推移施用多于一个剂量的所述包含大药剂的组合物。53.根据权利要求52所述的方法，其中所述施用包括，与使用微针密度大于50个微针/cm2的参考微针阵列对所述部位进行MSC的参考治疗方案相比，施用比固定治疗剂量更少个剂量的所述包含大药剂的组合物，以产生相当的治疗效果。54.根据权利要求52或权利要求53所述的方法，其中将所述包含大药剂的组合物的每个剂量之间分开指定时间段。55.根据权利要求54所述的方法，其中所述指定时间段，与使用微针密度大于50个微针/cm2的参考微针阵列对所述部位进行MSC的参考治疗方案施用的指定时间段相比，更长。56.根据权利要求51至55中任一项所述的方法，其中所述参考治疗方案包括用微针密度大于50个微针/cm2的参考微针阵列施用所述包含大药剂的组合物。57.一种治疗皮肤病的方法，其包括根据权利要求1至56中任一项所述的方法。58.根据权利要求57所述的方法，其中所述皮肤病选自痤疮、不希望的出汗、体臭、多汗、臭汗、色汗、酒糟鼻、脱发、雷诺综合征、牛皮癣、光化性角化病、湿疹性皮炎、皮脂分泌过多的病症、灼伤、红斑狼疮、色素沉着过度病症、色素减退病症、皮肤癌、真皮感染、面部皱纹、难看的面部表情、颈纹、功能亢进的面部纹路、运动过度的面部纹路、颈阔肌带和/或其组合。59.一种治疗或预防选自以下病症的方法：不希望的出汗、体臭、多汗、臭汗、色汗、脱发、雷诺现象、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、红斑狼疮、全身性狼疮、盘状狼疮、药物性狼疮、新生儿狼疮、克罗恩病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、肺病、哮喘、慢性阻塞性肺病、淀粉样变性、全身性淀粉样变性、皮肤淀粉样变性、癌症、皮肤癌、血癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺增生、血脂异常、高胆固醇血症、感染、艰难梭菌感染、葡萄球菌感染、肌张力障碍、头痛、疼痛、关节炎相关疼痛、类风湿性关节炎相关疼痛、牛皮癣性关节炎相关疼痛、骨关节炎相关疼痛、某些眼科病状、某些泌尿道病状、神经肌肉病症、涉及肌肉痉挛和/或挛缩的病状、斜视、半面痉挛、震颤、痉挛如由多发性硬化、眶后肌、神经病状、偏头痛或其
他头痛、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或中风引起的痉挛，其包括根据权利要求1至57中任一项所述的方法。60.根据权利要求1至59中任一项所述的方法，其中所述包含大药剂的组合物被配制成洗剂、乳膏剂、粉末剂、软膏剂、搽剂、凝胶剂或滴剂。61.一种贴片，其包括包含大药剂的组合物和多个微针，所述微针的微针密度在约2至约50个微针/cm2的范围内。62.根据权利要求61所述的贴片，其中所述包含大药剂的组合物包括纳米乳液。63.根据权利要求61所述的贴片，其中所述包含大药剂的组合物包括粗乳液。64.根据权利要求61至63中任一项所述的贴片，其中所述针的长度足以穿过所述皮肤的角质层。65.根据权利要求62至64中任一项所述的贴片，其中所述针的长度不足以到达所述皮肤的真皮中的神经。66.根据权利要求62至65中任一项所述的贴片，其中所述针的长度在约10μm与约4000μm之间。67.根据权利要求62至66中任一项所述的贴片，其中所述针的长度等于或大于约200μm。68.根据权利要求62至67中任一项所述的贴片，其中所述针的长度等于或大于约300μm。69.根据权利要求62至68中任一项所述的贴片，其中所述针的长度等于或大于约500μm。70.根据权利要求62至69中任一项所述的贴片，其中所述针由生物相容性材料构成。71.根据权利要求62至70中任一项所述的贴片，其中所述针由金属构成。72.根据权利要求62至70中任一项所述的贴片，其中所述针由溶解性聚合物构成。73.根据权利要求62至72中任一项所述的贴片，其中所述大药剂的分子量为100kDa或更大。74.根据权利要求62至73中任一项所述的贴片，其中所述大药剂是肉毒杆菌毒素。75.根据权利要求62至73中任一项所述的贴片，其中所述大药剂是抗体药剂。76.一种方法，其包括以下步骤：将包含分子量为100,000Da或更大的大药剂的乳液组合物施加于一个部位，结合用微针阵列对所述部位进行微针皮肤调理(MSC)，所述微针阵列的微针孔穿刺尺寸在约100至约35,000μm2/微针的范围内。77.根据权利要求76所述的方法，其中所述施用包括，与使用微针孔穿刺尺寸大于约35,000μm2/微针的参考微针阵列对所述部位进行MSC的参考治疗方案相比，以较低的剂量施用所述包含大药剂的组合物。78.根据权利要求76至77中任一项所述的方法，其包括随时间推移施用多于一个剂量的所述包含大药剂的组合物。79.根据权利要求78所述的方法，其中所述施用包括，与使用微针孔穿刺尺寸大于35,000μm2/微针的参考微针阵列对所述部位进行MSC的参考治疗方案相比，施用比固定治疗剂量更少个剂量的所述包含大药剂的组合物，以产生可比的治疗效果。
80.根据权利要求78或权利要求79所述的方法，其中将所述包含大药剂的组合物的每个剂量之间分开指定时间段。81.根据权利要求80所述的方法，其中所述指定时间段，与使用微针孔穿刺尺寸大于35,000μm2/微针的参考微针阵列对所述部位进行MSC的参考治疗方案施用的指定时间段相比，更长。82.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔纳森，
申请(专利权)人：艾里奥治疗公司，
类型：发明
国别省市：