治疗性水凝胶组合物制造技术

公开了剪切稀化水凝胶组合物，其包含0.1至5重量％(例如0.1至2.5重量％)的微凝胶颗粒形成聚合物；和0.5至100mM的单价和/或多价金属离子盐作为交联剂。微凝胶颗粒形成聚合物分散在水性载剂中，并且水凝胶组合物具有在3至8范围内的pH。当凝胶暴露于剪切时，凝胶组合物的黏度降低。还公开了制备这样的组合物的方法以及这样的组合物的医学用途。以及这样的组合物的医学用途。以及这样的组合物的医学用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗性水凝胶组合物


[0001]本专利技术涉及可用于治疗性应用的水凝胶组合物。本专利技术还涉及用于制备这些水凝胶组合物的方法以及这些水凝胶组合物用于治疗性应用的用途，尤其是眼部和表面治疗性应用的用途。

技术介绍

[0002]2018年，WHO报道了在全球，角膜混浊是失明的主要原因。由病症例如微生物性角膜炎引起的角膜感染导致了胶原蛋白和胞外基质的紊乱，形成瘢痕。治疗通常需要用类固醇和抗生素来解决感染。未解决的角膜混浊可导致需要手术性角膜移植。尽管试图通过积极控制感染/炎症来控制角膜瘢痕形成，但使用强效的抗瘢痕形成治疗几乎没有成功。当前滴眼剂治疗的一个限制是低的黏度或弱的胶凝材料，这不会显著延长药物的滞留时间。
[0003]角膜混浊在全球均是视力损伤(sight impairment)的主要原因，估计全球有2790万人双侧或单侧地受到影响
[1]。这样的混浊通常源于复杂的、光学上透明的角膜组织结构的改变，角膜组织结构对于将光折射到视网膜上和随后的神经视觉处理至关重要。通常，角膜瘢痕形成是由一系列病原体包括细菌、寄生虫、真菌、病毒和原生动物引起的眼部感染导致的。在发达国家，毁灭性的角膜感染最常与长期佩戴隐形眼镜和/或镜片卫生不良有关
[2
‑
4]；铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)是突出的致病生物。在革兰氏阴性感染例如假单胞菌的情况下，角膜的结构完整性通过多种毒力因子受到损害，由此微生物侵入上皮细胞，导致许多炎性途径的激活。随后的炎症、新生血管形成、细胞改变和降解基质过程
[5]导致复杂布置的胶原原纤维的破坏
[6]。持续的炎症导致间质组织基质的纤维化和失调的重塑，具有更宽、紊乱的胶原原纤维和光学透明度的损失、光折射受损和视力损失。
[0004]通常，转化生长因子β(transforming growth factor beta，TGFβ)主要局限于健康角膜中的上皮，而局部创伤会诱导上皮和基质内细胞因子包括TGFβ的产生
[7]。如果在受伤的角膜中，生理性解决方案或外源性药物操作辅助的那些不足以抑制炎性应答，则紊乱的原纤维布置和失调的胞外基质(extracellular matrix，ECM)沉积会导致纤维化反应和永久性角膜瘢痕形成伴视力残疾。从机制上讲，TGFβ激活角膜成纤维细胞(角膜细胞)，从而导致向肌成纤维细胞的分化，通过分泌包括胶原蛋白在内的ECM分子来促进伤口收缩。
[0005]目前，感染有细菌性角膜炎的患者的标准临床护理最初集中于对感染的眼进行灭菌，通过滴眼剂施用强效广谱抗生素，然后添加表面用皮质类固醇以减轻炎症
[8,9]。这之后是限制瘢痕形成的策略，从加强润滑(以减少眨眼期间眼睑摩擦伤口床的生物力学创伤)到使用全身性药剂(亚抗微生物剂量的用于基质金属蛋白酶抑制的四环素
[10])或补充剂(用作抗氧化剂和自由基清除剂的维生素C
[11])以试图促进组织重塑。遗憾的是，虽然对眼灭菌有效，但患者通常会留下高度的角膜朦胧(corneal hazing)，如果其损害视轴，则会导致视敏度损失。治疗无响应且大的角膜缺损的手术干预包括：应用羊膜作为生物活性绷带，从而释放抗炎和抗纤维化因子以增强急性损伤期间的上皮再形成(re
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epithelialization)和伤口愈合
[12
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14]；或者在已建立的视觉上显著的中央角膜瘢痕的情况下，切除瘢痕组织并更
换为供体角膜。羊膜移植和角膜移植的临床结果的可重现性和可重复性充满了失败和排斥反应的风险
[15
‑
18]。
[0006]如果对损伤和感染的纤维化反应可以减弱，则将使光学清晰度最大化并保留视觉功能，并且可能不需要手术干预和移植。这样的创新有可能防止数百万个体的永久性失明。如上所述，纤维化是由TGFβ
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1活性水平升高驱动的，并因此可能可以使用TGFβ拮抗剂来防止纤维化。饰胶蛋白聚糖(decorin)是天然存在的抗纤维化的小的富亮氨酸蛋白聚糖，其以与胶原蛋白结合的高水平天然存在于角膜基质中
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，并且当被释放时，其通过结合生长因子并将生长因子隔离在ECM内来严格调节TGFβ活性
[19]。饰胶蛋白聚糖通过调节多种生长因子
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24](包括TGFβ{Zηανγ，2007#28})以及直接干扰胶原蛋白原纤维生成
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28]来调节细胞增殖、存活和分化。人重组(human recombinant，hr)饰胶蛋白聚糖现在可以以GMP形式获得，并且其已显示出具有使脑和脊髓中的纤维化最小化的功能
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31]。迄今为止，尚未报道将可溶性饰胶蛋白聚糖应用于眼表以进行体内治疗的效力。这种情况的可能原因之一可能是由于眼滴剂的黏度相对较低，所以其在早期时间点从角膜表面的清除相对较快(在几分钟的范围内
[32,33])，这意味着饰胶蛋白聚糖的任何效力将是有限的。

技术实现思路

[0007]在本专利技术的第一方面中，提供了剪切稀化水凝胶组合物，其包含分散在水性载剂中的：
[0008](i)0.1至5.0重量％(例如0.1至3.5重量％、0.1至2.5重量％)的微凝胶颗粒形成聚合物；和
[0009](ii)0.5至100mM的单价和/或多价金属离子盐作为交联剂；
[0010]并且其中所述水凝胶组合物具有在3至8范围内的pH并且当水凝胶暴露于剪切时所述水凝胶组合物的黏度降低。
[0011]在本专利技术的另一方面中，剪切稀化水凝胶组合物是适合应用于眼的眼用水凝胶组合物。在本专利技术的另一方面中，提供了适合应用于眼的眼用水凝胶组合物，其中所述眼用水凝胶组合物包含如本文中限定的剪切稀化水凝胶组合物、基本上由其组成或由其组成。
[0012]在另一方面中，剪切稀化水凝胶组合物是适合应用于身体表面的表面用水凝胶组合物。在本专利技术的另一方面中，提供了适合应用于身体表面的表面用水凝胶组合物，其中所述表面用水凝胶组合物包含如本文中限定的剪切稀化水凝胶组合物、基本上由其组成或由其组成。
[0013]在另一方面中，本专利技术提供了制备如本文中限定的剪切稀化水凝胶组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
[0014]a)将微凝胶形成聚合物溶解在水性载剂中以形成聚合物溶液；
[0015]b)在高于微凝胶颗粒形成聚合物的胶凝温度的温度下将步骤(a)中形成的微凝胶形成聚合物溶液与单价或多价金属离子盐的水溶液混合；以及
[0016]c)将来自步骤b)的所得混合物冷却至低于所述微凝胶颗粒形成聚合物的胶凝温度的温度。
[0017]在另一方面中，本专利技术提供了制备如本文中限定的剪切稀化水凝胶组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
[0018]a)将微凝胶形成聚合物溶解在包含0.5至100mM的单价和/或多价金属离子盐作为交联剂的水性载剂中，以形成本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.剪切稀化水凝胶组合物，其包含分散在水性载剂中的：(i)0.1至5重量％(例如0.1至2.5重量％)的微凝胶颗粒形成聚合物；和(ii)0.5至100mM的单价和/或多价金属离子盐作为交联剂；并且其中所述水凝胶组合物具有在3至8范围内的pH并且当凝胶暴露于剪切时所述凝胶组合物的黏度降低。2.根据权利要求1所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中组合物不包含胶原蛋白和/或纤维蛋白。3.根据权利要求1或权利要求2所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述组合物包含0.5至2.5重量％的微凝胶颗粒形成聚合物。4.根据前述权利要求中任一项所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述组合物包含0.8至1.8重量％的微凝胶颗粒形成聚合物。5.根据前述权利要求中任一项所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述组合物包含0.8至1.0重量％(例如0.9重量％)的微凝胶颗粒形成聚合物。6.根据前述权利要求中任一项所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述微凝胶颗粒由一种或更多种多糖微凝胶颗粒形成聚合物形成。7.根据前述权利要求中任一项所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述微凝胶颗粒形成聚合物选自以下组中的一种或更多种：结冷胶、藻酸盐、卡拉胶、琼脂糖、壳聚糖或明胶。8.根据前述权利要求中任一项所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述微凝胶颗粒是透明或半透明的并且由选自以下的一种或更多种的微凝胶颗粒形成聚合物形成：结冷胶、藻酸盐或卡拉胶。9.根据前述权利要求中任一项所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述微凝胶颗粒形成聚合物是结冷胶。10.根据前述权利要求中任一项所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述微凝胶颗粒不包含饰胶蛋白聚糖。11.根据前述权利要求中任一项所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述组合物包含5至20mM的单价和/或多价金属离子盐作为交联剂。12.根据前述权利要求中任一项所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述组合物包含5至15mM的单价和/或多价金属离子盐作为交联剂。13.根据前述权利要求中任一项所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述组合物包含8至12mM的单价和/或多价金属离子盐作为交联剂。14.根据前述权利要求中任一项所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述组合物包含10mM的单价和/或多价金属离子盐作为交联剂。15.根据前述权利要求中任一项所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述微凝胶颗粒形成聚合物是结冷胶并且所述组合物包含0.5至40mM、5至15mM、8至12mM或10mM的单价金属离子盐(例如NaCl)作为交联剂。16.根据权利要求1至13中任一项所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述微凝胶颗粒形成聚合物是藻酸盐并且所述组合物包含0.5至40mM、5至15mM、8至12mM或10mM的多价金属离子(例如Ca
2+
)盐作为交联剂。17.根据前述权利要求中任一项所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述水凝胶组合
物具有在6至8或6.5至8范围内的pH。18.根据前述权利要求中任一项所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述水凝胶组合物具有在7至7.5范围内的pH(例如pH 7.4)。19.根据前述权利要求中任一项所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述水凝胶组合物的黏度：(i)在暴露于零剪切时为1Pa.s或更大(例如1Pa.s至200Pa.s)，并且当所述水凝胶组合物受到剪切时黏度降低(例如降低至低于1Pa.s)；(ii)在暴露于零剪切时为2Pa.s或更大(例如2Pa.s至200Pa.s)，并且当所述水凝胶组合物受到剪切时黏度降低(例如降低至低于1Pa.s)；(iii)在暴露于零剪切时为5Pa.s或更大(例如5Pa.s至200Pa.s)，并且当所述水凝胶组合物受到剪切时黏度降低(例如降低至低于1Pa.s)。20.根据前述权利要求中任一项所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述水凝胶组合物在零剪切下具有5Pa至200Pa的弹性模量。21.根据前述权利要求中任一项所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述水凝胶组合物还包含一种或更多种药理学活性剂。22.根据权利要求21所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述水凝胶组合物包含选自以下的一种或更多种药理学活性剂：抗纤维化剂(例如饰胶蛋白聚糖)；抗感染剂；疼痛缓解剂；抗炎剂；抗增殖剂；角质软化剂；胞外基质调节剂；细胞连接调节剂；基膜调节剂；生物润滑剂；和色素沉着调节剂。23.根据权利要求21或权利要求22所述的剪切稀化水凝胶组合物，其中所述水凝胶组合物包含浓度为约0.1μg/mL至0.5μg/mL的饰胶蛋白聚糖。24.适合于表面施用的表面用凝胶组合物，其中所述表面用凝胶组合物是如权利要求1至23中任一项所限定的剪切稀化凝胶组合物。25.适合于施用于眼的眼用凝胶组合物，其中所述眼用凝胶组合物是如权利要求1至23中任一项所限定的剪切稀化凝...

【专利技术属性】
技术研发人员：利亚姆，
申请(专利权)人：伯明翰大学，
类型：发明
国别省市：