局部BRAF抑制剂组合物用于治疗放射性皮炎的用途制造技术

本发明专利技术公开了治疗、预防和/或减轻由放射疗法引起的放射性皮炎的方法，通过向需要其的受试者施用包含治疗或预防有效量的至少一种本发明专利技术的BRaf抑制剂的局部组合物，因此治疗、预防和/或减轻放射性皮炎的效果。预防和/或减轻放射性皮炎的效果。预防和/或减轻放射性皮炎的效果。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】局部BRAF抑制剂组合物用于治疗放射性皮炎的用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年2月12日提交的美国临时专利申请序列号62/804,235的优先权，其全部内容通过其整体引用结合在此。


[0003]本专利技术涉及治疗放射性皮炎(radiation dermatitis，辐射性皮炎)的方法，通过向需要其的受试者施用包含治疗和/或预防有效量的至少一种BRaf抑制剂或其组合和药学上可接受的载体或赋形剂的组合物。

技术介绍

[0004]放射疗法(RT)仍然是癌症治疗的重要组成部分，近50％的癌症患者在其生病过程中某个时候接受RT。在接受RT的那些人中，多达95％的人可能会经历某种形式的放射性皮炎或放射诱导的皮肤损伤。放射性皮炎可表现为急性红斑和脱屑(desquamation，脱皮)，或表现为慢性效应包括皮肤萎缩、毛细血管扩张和纤维化。这些皮肤变化是RT特征和患者内在危险因素结合的结果。虽然减少放射总剂量和使用先进的放射传输模式可能有助于减轻放射效应对皮肤的严重程度，但放射性皮炎仍然是RT最常见的副作用之一。这种情况可能影响患者在治疗期间和治疗后的生活质量。如果严重，则存在限制放射剂量或中断治疗计划的风险，这可能对治疗效果产生不利影响。因此，在治疗期间和治疗后管理放射诱导的皮肤损伤是癌症护理的重要方面。尽管放射传输取得了技术进步，并且人们对皮肤反应的管理越来越感兴趣，但在放射性皮炎的管理方面并没有黄金标准(gold standard)。
[0005]对于某些良性病症，放射性皮炎可能是放射疗法的副作用。
[0006]本领域还需要开发新的预防和治疗方法，以帮助减轻在治疗过程中和放射结束后由放射引起的放射性皮炎。
[0007]BRaf是一种蛋白激酶，参与调节丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导通路和细胞增殖。BRaf中的突变可以诱导组成型信号传导通过MAPK通路，这可能导致不受控制的细胞增殖和恶性肿瘤。
[0008]已证明使用BRaf抑制剂与抑制MAPK信号传导有关，如可以通过抑制或降低磷酸化ERK的水平确定的，ERK是BRaf的下游效应器。然而，已经进一步观察到，矛盾的是，BRaf抑制剂可以在BRAF野生型细胞中诱导激活MAPK信号传导的相反效果并诱导细胞增殖(N.Shelach，美国专利申请号20180369247)。

技术实现思路

[0009]本公开提供了通过向需要其的受试者施用包含局部预防和/或治疗有效量的至少一种如本文定义的第A
‑
D组的BRaf抑制剂的组合物来治疗放射性皮炎的方法。本公开还提供了包含第A
‑
D组的BRaf抑制剂的组合物和使用本公开的局部BRaf抑制剂和组合物治疗由放射疗法诱导的皮肤不良反应的方法。
附图说明
[0010]图1
‑
描绘了化合物C
‑
1对MIA PaCa细胞增殖的影响。
[0011]图2
‑
描绘了化合物维罗非尼对MIA PaCa细胞增殖的影响。
[0012]图3
‑
描绘了化合物LUT
‑
012对MIA PaCa细胞增殖的影响。
[0013]图4
‑
描绘了化合物LUT
‑
013对MIA PaCa细胞增殖的影响。
[0014]图5
‑
描绘了化合物LUT
‑
014对MIA PaCa细胞增殖的影响。
[0015]图6
‑
描绘了化合物LUT
‑
015对MIA PaCa细胞增殖的影响。
具体实施方式
[0016]本文提供了使用本公开的局部BRaf抑制剂和组合物治疗放射性皮炎的方法。
[0017]放射性皮炎又称辐射性皮炎、X射线皮炎、放射性皮肤损伤或放射性烧伤，是大多数用于癌症治疗的放射疗法的副作用。其症状包括发红、发痒、剥落、脱皮、酸痛、起泡、纤维化、结疤和皮肤溃疡。这些都是严重的症状，其可能会对患者继续治疗的意愿和他/她的生活质量产生不利影响。
[0018]放射性皮炎会在放射疗法过程结束后持续，因此之后需要继续治疗。
[0019]有几种已知的治疗放射性皮炎的方法：皮肤润肤剂、皮质类固醇、水基敷料(water
‑
based dressing)、可注射氨磷汀和银基敷料/软膏以及用于继发性皮肤感染的抗生素。在上述已知的治疗方法中，氨磷汀可能是最有效的，但可注射的施用方式是缺点。
[0020]基于众所周知的矛盾效应的机制论点，专利技术人想到局部BRaf抑制剂可用于治疗放射性皮炎。
[0021]N.Shelach在标题为“Use of BRaf Inhibitors for Treating Cutaneous Reactions”的共同未决专利申请PCT/IL2017/050301中表明，这种MAPK的反常激活可用于治疗由EGFR或PI3K抑制剂治疗诱导的皮肤不良反应。
[0022]不希望受理论束缚，本专利技术人推测相同机制的不同方面可用于利用局部BRaf抑制剂治疗放射性皮炎。这可能是由于BRaf抑制剂对细胞增殖的积极影响(参见实施例1)。
[0023]已证明在BRaf突变细胞中使用BRaf抑制剂与抑制细胞增殖有关，细胞增殖是BRaf和MAPK的下游效应器。
[0024]然而，已经观察到，BRaf抑制剂可以反常地诱导激活MAPK信号传导和诱导BRaf野生型细胞的细胞增殖的相反效果。反常的MAPK激活的潜在机制归因于野生型BRaf和c
‑
Raf的二聚化以及未抑制的Raf蛋白的反式激活，这导致随后的MAPK通路激活和细胞增殖。
[0025]Carnahan J.et al.(Mol.Cancer Ther.9(8)August 2010)证明选择性的且有效的Raf抑制剂可以反常地刺激正常细胞增殖。Smith A.L.等人，J.Med.Chem.2009,52,6189
‑
6192公开的一系列口服生物可利用激酶抑制剂显示出有效的生化活性。例如，系列(C
‑
1)的化合物1显示出显著的效力(
WT
B
‑
Raf Ki＝1nmol/L，V600EB
‑
Raf Ki＝1nmol/L，和C
‑
Raf Ki＝0.3nmol/L)。
[0026]Carnahan等人发现，在具有野生型B
‑
Raf和突变K
‑
ras的细胞中，暴露于Raf抑制剂导致丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导的剂量依赖性和持续反常激活。BRaf抑制导致进入细胞周期和增强的增殖。
[0027]在一些实施方案中，提供了一种治疗、预防或减轻放射性皮炎的方法，通过向需要
其的受试者施用包含治疗和/或预防有效量的至少一种BRaf抑制剂或其组合和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.包含治疗和/或预防有效剂量的至少一种BRaf抑制剂或其组合和药学上可接受的载体或赋形剂的局部组合物用于通过向需要其的受试者局部施用来治疗、预防或减轻放射性皮炎的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述组合物包含治疗和/或预防有效剂量的至少一种BRaf抑制剂和药学上可接受的载体或赋形剂，所述至少一种BRaf抑制剂选自：BAY43
‑
9006(索拉非尼)、LGX818(康奈非尼)、PLX4032(维罗非尼)、GSK2118436(达拉菲尼)、ARQ736、ARQ680、AZ628、C
‑
1、C
‑
15、C
‑
19、CA、CEP
‑
32496、GDC
‑
0879、NMS
‑
P186、NMS
‑
P349、NMS
‑
P383、NMS
‑
P396、NMS
‑
P730、PLX3603(RO5212054)、PLX4720(二氟苯基磺胺)、PF
‑
04880594、PLX4734、RAF265、RO4987655、SB590885、ZM336372、BMS908662、WYE
‑
130600、TAK632、MLN 2480、XL281，式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中R选自由以下组成的组：对氯苯基、3
‑
乙炔基苯基、3
‑
氯
‑4‑
氟苯基、2
‑
氟
‑4‑
碘苯基、4
‑
氯
‑3‑
(三氟甲基)苯基、3
‑
(1,1
‑
二甲基乙基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
基、3
‑
(三氟甲氧基)苯基、3,5
‑
二羟基苯基、苯基
‑3‑
磺酰胺或3
‑
(三氟甲基)苯基；式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中R是NHR1，其中R1是2
‑
氟
‑4‑
碘苯基；式(III)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中R是NHR1，其中R1是3
‑
乙炔基苯基、3
‑
氯
‑4‑
氟苯基、2
‑
氟
‑4‑
碘苯基或4
‑
氯
‑3‑
(三氟甲基)苯基；或其组合。3.根据权利要求2所述的用途，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：诺阿，
申请(专利权)人：鲁特里斯制药有限公司，
类型：发明
国别省市：