通过将药物物质和药物产品过程整体化的生物制剂制造的连续制造过程制造技术

本发明专利技术提供了一种生物制剂制造过程，所述过程将药物物质和药物产品过程连接成一个整体化、连续的过程。连续的过程。连续的过程。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过将药物物质和药物产品过程整体化的生物制剂制造的连续制造过程
[0001]本申请要求2019年1月28日提交的美国临时申请号62/797,445的权益，将其通过引用特此并入。


[0002]一种生物制剂制造过程，所述过程将药物物质(drug substance)和药物产品(drug product)过程连接成一个整体化、连续的过程。

技术介绍

[0003]从药物物质(drug substance)到药物产品(drug product)的填充/精加工通常是两部分的过程，一般在通过冷冻/解冻步骤将药物物质转化为药物产品时分开。纯化的生物制药目的蛋白向药物物质(DS)并且然后向药物产品(DP)的转化通常涉及通过超滤和渗滤(UFDF)单元操作，在合适的配制品缓冲液中将目的蛋白浓缩至所需水平。在UFDF之后，通过一个或多个降低生物负载的过滤器处理浓缩的、配制的蛋白，通常进入贮存容器中。将一种或多种另外的赋形剂(通常是增强蛋白稳定性的赋形剂)添加到浓缩的、配制的蛋白中，成为药物物质，再通过一种或多种降低生物负载的过滤器在无菌容器中处理所述药物物质。通常在此时对所述药物物质进行采样，以根据释放规格测试某些药物物质属性。然后将所述药物物质冷冻以储存或易于转移到另一个制造设施。当需要时，将药物物质材料解冻、集中到配制品容器中，通过一个或多个降低生物负载的过滤器进行混合和处理，得到过滤的原料药物产品(bulk drug product)。然后将过滤的原料药物产品进行无菌过滤，并转移到无菌设施中进行填充/精加工操作。在此填充/精加工步骤中，重复进行另一轮属性和/或释放测定，以针对释放规格评估属性，并确认在经过药物产品制备过程后药物产品的质量/特征未发生变化，所述过程中的一些是药物物质已完成的属性测试所共有的。
[0004]此过程涉及重复的工作，从而导致制造成本和材料浪费的增加；与连续制造平台不兼容的多个贮存/储存步骤；多余的过滤步骤以及冷冻和解冻单元操作，所有这些都有可能导致药物物质损失和/或不稳定。因此，需要一种更具成本效益的、连续的、整体化转化将纯化的生物制药目的蛋白转化为药物物质并且然后转化为药物产品，这允许减少所需和所使用的设备和材料的尺寸和数量；这样做的益处是减少了制造设施的空间占用(footprint)，或允许使用制造吊舱(pod)或其他紧凑系统，减少建立和操作制造设施的时间和成本以及属性测试的合并。本文描述的专利技术通过提供用于生物制剂制造的完全整体化的、连续的制造过程来满足此需求，所述制造过程通过消除和/或组合从UFDF到药物产品填充/精加工的过程步骤将药物物质和药物产品过程整体化。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了一种用于生产重组生物治疗剂的整体化、连续的方法，所述方法包括提供纯化的重组目的蛋白；通过超滤来浓缩或稀释所述纯化的重组蛋白；通过渗滤对所
述纯化的重组蛋白进行缓冲液交换至所需配制品；通过超滤进一步稀释或浓缩配制的重组蛋白，直到达到目标浓度；一旦达到所述目标浓度，就添加或组合至少一种增强稳定性的赋形剂；对所得的原料药物物质(bulk drug substance)进行过滤以减少生物负载；对所得的原料药物产品进行无菌过滤；以及对无菌的原料药物产品进行填充和精加工操作；其中所述纯化的重组蛋白和所述原料药物物质都不经过冷冻和解冻单元操作。在一个实施例中，将所述增强稳定性的赋形剂同时添加(added in
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line)到所述配制的重组蛋白中。在一个实施例中，将所述增强稳定性的赋形剂直接添加到超滤和渗滤(UFDF)滞留物加料槽中。在相关的实施例中，一旦达到所述目标浓度，就将所述增强稳定性的赋形剂直接同时添加到所述UFDF滞留物加料槽中。在另一个实施例中，所述增强稳定性的赋形剂是非离子型洗涤剂或表面活性剂。在一个实施例中，所述增强稳定性的赋形剂是基于聚氧乙烯(PEO)的表面活性剂。在一个实施例中，所述增强稳定性的赋形剂选自聚山梨酯80和聚山梨酯20。在一个实施例中，至少一种增强稳定性的赋形剂的浓度为从0.001％至0.1％(重量/体积)。在一个实施例中，将所述原料药物产品收集在储存容器中。在一个实施例中，将所述原料药物产品递送到无菌处理设施。在相关的实施例中，所述无菌处理设施包括至少一个填充站。在另一个相关的实施例中，所述无菌处理设施包括至少一个不戴手套的无菌隔离器。在另一个实施例中，将所述原料药物产品收集在储存容器中，并直接递送到所述无菌处理设施。在相关的实施例中，将所述储存容器连接到所述无菌处理设施。在另一个相关的实施例中，将含有所述原料药物产品的储存袋、或处理所述原料药物产品的过滤器的输出连接到不戴手套的无菌隔离器。在另一个相关的实施例中，所述无菌处理设施具有与含有所述原料药物产品的储存容器、或处理所述原料药物产品的过滤器单元的输出的连接。在一个实施例中，用无菌的原料药物产品填充初级药物产品容器。在相关的实施例中，将所述初级药物产品容器密封、贴标签和包装。在一个实施例中，在一个或多个步骤之间存在连续流。在一个实施例中，将来自UFDF和/或减少生物负载过滤的池收集到储存容器中。在一个实施例中，将所述配制的重组蛋白稀释，直到达到目标浓度。在一个实施例中，将所述配制的重组蛋白通过超滤浓缩，直到达到目标浓度。在一个实施例中，使用稳定的纤维素基亲水性膜进行所述超滤，所述膜负载高达72g/m2膜面积。在一个实施例中，在目标浓度小于或等于3.20mg/ml下，使用稳定的基于亲水性膜进行所述超滤。在一个实施例中，使用稳定的纤维素基亲水性膜进行所述超滤，所述膜的目标过量浓度(overconcentration)为初始浓度的1.1x至2.5x。在一个实施例中，使用再生纤维素、碱稳定的膜进行所述超滤和渗滤，所述膜负载高达170g/m2膜面积。在一个实施例1中，使用再生纤维素、碱稳定的膜进行所述超滤和渗滤，所述膜的中间目标过量浓度小于或等于9g/L、具有高达13个渗滤体积(diavolume)。在一个实施例中，本文描述的方法进一步包括至少一个病毒过滤操作。在一个实施例中，在所述UFDF操作之后进行至少一个病毒过滤操作。在相关的实施例中，在将所述增强稳定性的赋形剂同时添加到所述配制的重组蛋白中或在将所述增强稳定性的赋形剂增强稳定性的赋形剂添加到UFDF滞留物槽中后，进行至少一个病毒过滤操作。在一个实施例中，对具有5g/L或更小的配制品浓度的双特异性T细胞衔接子进行所述病毒过滤操作。在一个实施例中，病毒过滤器选自亲水性聚偏二氟乙烯(PVDF)中空纤维过滤器、铜铵再生纤维素中空纤维过滤器、或聚醚砜(PES)细小病毒滞留过滤器。在另一个相关的实施例中，至少一个病毒过滤操作还包括预过滤器。在另一个相关的实施例中，所述预过滤器是深层过滤器(depth filter)。在一个
实施例中，在无菌过滤之前，添加一种或多种另外的纯化的重组目的蛋白或药物物质。在一个实施例中，所述纯化的目的蛋白是抗原结合蛋白。在一个实施例中，所述抗原结合蛋白是多特异性蛋白。在一个实施例中，所述多特异性蛋白是双特异性抗体。在一个实施例中，所述双特异本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于生产重组生物治疗剂的整体化、连续的方法，所述方法包括提供纯化的重组目的蛋白；通过超滤来浓缩或稀释所述纯化的重组蛋白；通过渗滤对所述纯化的重组蛋白进行缓冲液交换至所需配制品；通过超滤进一步稀释或浓缩配制的重组蛋白，直到达到目标浓度；一旦达到所述目标浓度，就添加或组合至少一种增强稳定性的赋形剂；对所得的原料药物物质进行过滤以减少生物负载；对所得的原料药物产品进行无菌过滤；和对无菌的原料药物产品进行填充和精加工操作；其中所述纯化的重组蛋白和所述原料药物物质都不经过冷冻和解冻单元操作。2.根据权利要求1所述的方法，其中将所述增强稳定性的赋形剂同时添加到所述配制的重组蛋白中。3.根据权利要求1所述的方法，其中将所述增强稳定性的赋形剂直接添加到超滤和渗滤(UFDF)滞留物加料槽中。4.根据权利要求3所述的方法，其中一旦达到所述目标浓度，就将所述增强稳定性的赋形剂直接同时添加到所述UFDF滞留物加料槽中。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述增强稳定性的赋形剂是非离子型洗涤剂或表面活性剂。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述增强稳定性的赋形剂是基于聚氧乙烯(PEO)的表面活性剂。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述增强稳定性的赋形剂选自聚山梨酯80和聚山梨酯20。8.根据权利要求1所述的方法，其中至少一种增强稳定性的赋形剂的浓度为从0.001％至0.1％(重量/体积)。9.根据权利要求1所述的方法，其中将所述原料药物产品收集在储存容器中。10.根据权利要求1所述的方法，其中将所述原料药物产品递送到无菌处理设施。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述无菌处理设施包括至少一个填充站。12.根据权利要求10所述的方法，其中所述无菌处理设施包括至少一个不戴手套的无菌隔离器。13.根据权利要求1所述的方法，其中将所述原料药物产品收集在储存容器中，并直接递送到所述无菌处理设施。14.根据权利要求10所述的方法，其中将所述储存容器连接到所述无菌处理设施。15.根据权利要求12所述的方法，其中将含有所述原料药物产品的储存袋、或处理所述原料药物产品的过滤器的输出连接到不戴手套的无菌隔离器。16.根据权利要求10所述的方法，其中所述无菌处理设施具有与含有所述原料药物产品的储存容器、或处理所述原料药物产品的过滤器单元的输出的连接。17.根据权利要求1所述的方法，其中用无菌的原料药物产品填充初级药物产品容器。18.根据权利要求17所述的方法，其中将所述初级药物产品容器密封、贴标签和包装。19.根据权利要求1所述的方法，其中在一个或多个步骤之间存在连续流。
20.根据权利要求1所述的方法，其中将来自UFDF和/或减少生物负载过滤的池收集到储存容器中。21.根据权利要求1所述的方法，其中将所述配制的重组蛋白稀释，直到达到目标浓度。22.根据权利要求1所述的方法，其中将所述配制的重组蛋白通过超滤浓缩，直到达到目标浓度。23.根据权利要求1所述的方法，其中使用稳定的纤维素基亲水性膜进行所述超滤，所述膜负载高达72g/m2膜面积。24.根据权利要求1所述的方法，其中在目标浓度小于或等于3.20mg/ml下，使用稳定的基于亲水性膜进行所述超滤。25.根据权利要求1所述的方法，其中使用稳定的纤维素基亲水性膜进行所述超滤，所述膜的目标过量浓度为初始浓度的1.1x至2.5x。26.根据权利要求1所述的方法，其中使用再生纤维素、碱稳定的膜进行所述超滤和渗滤，所述膜负载高达170g/m2膜面积。27.根据权利要求1所述的方法，其中使用再生纤维素、碱稳定的膜进行所述超滤和渗滤，所述膜的中间目标过量浓度小于或等于9g/L、具有高达13个渗滤体积。28.根据权利要求1所述的方法，该方法进一步包括至少一个病毒过滤操作。29.根据权利要求28所述的方法，其中在所述UFDF操作之后进行至少一个病毒过滤操作。30.根据权利要求28所述的方法，其中在将所述增强稳定性的赋形剂同时添加到所述配制的重组蛋白中或在将所述增强稳定性的赋形剂增强稳定性的赋形剂添加到UFDF滞留物槽中后，进行至少一个病毒过滤操作。31.根据权利要求29或30所述的方法，其中对具有5g/L或更小的配制品浓度的双特异性T细胞衔接子进行所述病毒过滤操作。32.根据权利要求28所述的方法，其中病毒过滤器选自亲水性聚偏二氟乙烯(PVDF)中空纤维过滤器、铜铵再生纤维素中空纤维过滤器、或聚醚砜(PES)细小病毒滞留过滤器。33.根据权利要求28所述的方法，其中至少一个病毒过滤操作还包括预过滤器。34.根据权利要求33所述的方法，其中所述预过滤器是深层过滤器。35.根据权利要求1所述的方法，其中在无菌过滤之前，添加一种或多种另外的纯化的重组目的蛋白或药物物质。36.根据权利要求1所述的方法，其中所述纯化的目的蛋白是抗原结合蛋白。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗原结合蛋白是多特异性蛋白。38.根据权利要求36所述的方法，其中所述多特异性蛋白是双特异性抗体。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述双特异性蛋白是双特异性T细胞衔接子。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述双特异性T细胞衔接子是半衰期延长的双特异性T细胞衔接子。41.根据权利要求39所述的方法，其中所述双特异性T细胞衔接子的一个结合结构域对选自EGFRvIII、MSLN、CDH19、DLL3、CD19、CD33、CD38、FLT3、CDH3、BCMA、PSMA、MUC17、CLDN18.2、或CD70的靶细胞上的肿瘤相关表面抗原具有特异性。42.根据权利要求39所述的方法，其中所述双特异性T细胞衔接子选自博纳吐单抗、帕
妥昔珠单抗、AMG103、AMG330、AMG212、AMG160、AMG420、AMG
‑
110、AMG562、AMG596、AMG427、AMG673、AMG675、或AMG701。43.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的药物产品。44.一种用于生产重组蛋白药物产品的方法，所述方法包括将表达目的蛋白的细胞扩增到N
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1期；用所扩增的细胞接种和/或加料生物反应器，并培养所述细胞以表达重组目的蛋白；通过收获单元操作回收所述重组蛋白；通过至少一个捕获色谱单元操作纯化所述收获的重组蛋白；通过至少一个精制色谱单元操作纯化所述重组蛋白；对所述纯化的重组蛋白进行超滤和渗滤单元操作，所述超滤和渗滤单元操作包括通过超滤来浓缩或稀释所述纯化的重组蛋白；通过...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：美国安进公司，
类型：发明
国别省市：