使用小檗碱纳米颗粒的免疫疾病治疗制造技术

本公开提供通过施用小檗碱纳米颗粒来治疗例如过敏等免疫疾病的方法。

Immunotherapy with berberine nanoparticles

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用小檗碱纳米颗粒的免疫疾病治疗相关申请的交叉引用本申请要求2016年10月14日提交的美国临时申请62/408,541的权益，将其全部内容引入于此以作参考。政府支持本专利技术借助美国政府支持在国立卫生研究院授予的AT002647和AT001495下做出。美国政府享有本专利技术的一定的权利。
本公开涉及例如过敏等免疫疾病的治疗，并且更具体涉及例如过敏等免疫疾病的治疗。
技术介绍
IgE介导的过敏性反应对于罹患食物过敏的人通常具有严重并且有时致命的健康后果。难以获得可显著减少IgE的疗法。IgE在过敏性疾病例如食物过敏、过敏性哮喘、过敏性鼻炎、和许多其他过敏性疾病的病理中起核心作用。例如终身食物过敏或过敏性哮喘等持久过敏性疾病意味着长期存在变应原特异性IgE并且减少IgE的特异性疗法是非常有限的。用于哮喘和其他过敏性疾病的标准治疗对于许多患者为次优有效的，并且对于IgE介导的食物过敏没有FDA许可的药物。考虑到长期类固醇的不利副作用，研究过敏性疾病的非类固醇治疗的开发是非常重要的。抗IgE抗体的施用，其提供通过靶向IgE分子来治疗过敏性疾病的另外的选择，已并入难以控制的哮喘的治疗。然而，因为尽管该治疗中和分泌的IgE，但其并不阻止B细胞的IgE产生，所以需要每月持续注射来维持效果。进行中的针对使用mIgE(膜结合的IgE)靶向抗体的研究，所述抗体据称消耗IgE-B细胞，然而早期使用奎利珠单抗(quilizumab)(在临床试验中研究的第一种该类型的生物制剂)的人体研究仅显示中度的IgE减少并且无任何显著的临床益处。Hendele等人，Anti-immunoglobulinEtherapywithomalizumabforasthma.Ann.Pharmacother.，2007，41，1397-410；Luger等人，Allergyforalifetime？Allergol.Int.，2010，59，1-8；Gauvreau等人，Targetingmembrane-expressedIgEBcellreceptorwithanantibodytotheM1primeepitopereducesIgEproduction.Sci.Transl.Med.，2014，6，243ra85；Harris等人，Arandomizedtrialofquilizumabinadultswithrefractorychronicspontaneousurticaria.J.AllergyClin.Immunol.，2016，138(6)，1730–1732；Harris等人，Arandomizedtrialoftheefficacyandsafetyofquilizumabinadultswithinadequatelycontrolledallergicasthma.Respir.Res.，2016，17，29。抑制B细胞产生IgE、特别是记忆IgE应答的方法，将是重要的新的抗IgE疗法。在过去几年中显示出中药(TCM)配方FAHF-2和ASHMI对于食物过敏和哮喘为有效的替代疗法，其提供广泛的抗过敏免疫益处，包括变应原特异性IgE和过敏性炎症的减少。Srivastava等人.TheChineseherbalmedicineformulaFAHF-2completelyblocksanaphylacticreactionsinamurinemodelofpeanutallergy.J.AllergyClin.Immunol.2005，115，171-8；Srivastava等人，Anti-AsthmaSimplifiedHerbalMedicineIntervention-inducedlong-lastingtolerancetoallergenexposureinanasthmamodelisinterferon-gamma，butnottransforminggrowthfactor-betadependent.Clin.Exp.Allergy2010，40，1678-88。然而，需要继续研究来增加产品的易用性(ease)和效力。小檗碱(BBR)为分离自黄檗(Phellodendronamurens)的异喹啉生物碱化合物，是FAHA-2和丁醇精炼的FAHF-2(B-FAHF-2)的草本成分，显著减少通过来自食物过敏患者的人B细胞和外周血单核细胞(PBMC)的IgE的产生。Yang等人,BerberineandlimoninsuppressIgEproductionbyhumanBcellsandperipheralbloodmononuclearcellsfromfood-allergicpatients.Ann.AllergyAsthmaImmunol.，2014，113，556-64.e4。其IC50值低至0.1962μg/mL。PBMC中的抑制为非细胞毒素方式，其与作为促进IgE同种型转换的关键机制的ε种系转录物(εGLT)表达的抑制相关。Yang等人，BerberineandlimoninsuppressIgEproductionbyhumanBcellsandperipheralbloodmononuclearcellsfromfood-allergicpatients.Ann.AllergyAsthmaImmunol.，2014，113，556-64.e4。该发现表明小檗碱可具有作为抗IgE疗法开发的潜力。尽管小檗碱为东亚最常用的草药之一，并且具有包括抗炎作用的各种药理活性，但其不良的生物利用度限制其临床应用。Singh等人，Berberineanditsderivatives:apatentreview(2009-2012).Expert.Opin.Ther.Pat.，2013，23，215-31。小檗碱的生物利用度通常为小于1％。Godugu等人，Approachestoimprovetheoralbioavailabilityandeffectsofnovelanticancerdrugsberberineandbetulinicacid.PLoSOne，2014，9，e89919。这是由于小檗碱在肠道中具有弱的溶解性和吸收性，并且其具有由P-糖蛋白介导的从肠上皮细胞的高流出率(高达95％)。Wei等人，Intestinalabsorptionofberberineand8-hydroxydihydroberberineandtheireffectsonsugarabsorptioninratsmallintestine.J.HuazhongUniv.Sci.Technolog.Med.Sci.，2014，34，186-9；Zhang等人.Intestinalabsorptionmechanismsofberberine,palmatine,jateorhizine,andcoptisine:involvementofP-glycoprotein.Xenobiotica，2011，41，290-6。其还在第一次通过肝脏期间大部分代谢。Guo等人,CYP2Dplaysamajorrole本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗有需要的受试者中的免疫疾病的方法，其包括向所述受试者施用有效量的包括纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包括包封在所述纳米颗粒中的小檗碱或小檗碱的类似物或衍生物、或其盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.14 US 62/408,5411.一种治疗有需要的受试者中的免疫疾病的方法，其包括向所述受试者施用有效量的包括纳米颗粒的组合物，所述纳米颗粒包括包封在所述纳米颗粒中的小檗碱或小檗碱的类似物或衍生物、或其盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中小檗碱或其盐包封在所述纳米颗粒中。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述纳米颗粒包括阴离子聚合物。4.根据权利要求1至3任一项所述的方法，其中所述阴离子聚合物为阴离子多糖。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述阴离子聚合物为硫酸化多糖。6.根据权利要求3所述的方法，其中所述阴离子聚合物为阴离子氨基聚糖聚合物。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述阴离子聚合物为硫酸化氨基聚糖聚合物。8.根据权利要求3至7任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒包括以重量计在约1:5至约5:5的范围内的、例如约1:5；约2:5；约3:5；约4:5或约5:5的比例的所述小檗碱、或小檗碱的类似物或衍生物、或其盐，和所述阴离子聚合物。9.根据权利要求1至8任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒包括肝素。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述纳米颗粒包括以重量计在约1:5至约5:5的范围内的、例如约1:5；约2:5；约3:5；约4:5或约5:5的比例的所述小檗碱、或小檗碱的类似物或衍生物、或其盐，和肝素。11.根据权利要求1至10任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒包括多糖。12.根据权利要求1至11任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒包括脂多糖。13.根据权利要求1至12任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒包括氨基糖苷聚合物。14.根据权利要求1至13任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒包括壳聚糖。15.根据权利要求1至14任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒包括小檗碱、肝素和壳聚糖。16.根据权利要求1至15任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒包括以重量计约5:1至5:5、例如约5:1至约5:2.5、例如约5:1、约5:1.5、约5:2或约5:2.5的比例的肝素和壳聚糖。17.根据权利要求1至16任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒包括以重量计约2:5:1.5、约3:5:1.5、或约4:5:1.5的比例的小檗碱、肝素和壳聚糖。18.根据权利要求1至17任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒具有约-10至约-50mV的范围内的zeta(ζ)电位，例如，约-10mV、约-15mV、约-20mV、约-25mV、约-30mV、约-35mV、约-40mV、约-45mV、或约-50mV的zeta(ζ)电位。19.根据权利要求1至18任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒具有约5nm至约1000nm的范围内的平均粒径，例如，约10nm至约1000nm、约20nm至约1000nm、约50nm至约1000nm、约100nm至约1000nm、约200nm至约1000nm；例...

【专利技术属性】
技术研发人员：李秀敏，刘长达，K·斯瑞瓦塔瓦，于海琼，S·N·帕克，
申请(专利权)人：西奈山伊坎医学院，肖恩·帕克基金会，
类型：发明
国别省市：美国,US