一种无定形态头孢妥仑匹酯组合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学合成领域，提供一种无定形态头孢妥仑酯组合物的新制备方法。其特征在于取结晶态头孢妥仑酯溶解于加热至一定温度的混合有机溶剂中，将一定比例的水溶性高分子材料混悬于该混合有机溶剂中，经喷雾干燥器干燥，可得到无定形态头孢妥仑匹酯组合物（内部包裹一定比例的水溶性高分子材料）。

Preparation of an amorphous ceftorum pivoxil composition

【技术实现步骤摘要】
一种无定形态头孢妥仑匹酯组合物的制备方法
本专利技术涉及一种药物化学合成领域，涉及头孢妥仑匹酯，特别涉及一种无定形头孢妥仑匹酯组合物的制备方法。
技术介绍
头孢妥仑匹酯(cefditorenpivoxil)，是第三代口服头孢菌素类抗生素，1994年由日本明治制果公司开发，用于治疗革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌引起的感染，尤其是对葡萄球菌属，包括肺炎链球菌在内的链球菌属的革兰氏阳性菌，大肠杆菌、卡他布兰汉球菌、克雷白杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰氏阴性菌以及消化链球菌属、痤疮丙酸杆菌、拟杆菌属等厌氧菌，都显示出了很强的抗菌力。由于头孢妥仑匹酯抗菌谱广，因而被广泛应用于临床，其化学结构式为：头孢妥仑匹酯以两种晶型存在：结晶态与无定形态。其中结晶态头孢妥仑匹酯相对于无定形态的优势为具有高稳定性：包括高湿热条件下晶型稳定性与化学稳定性。方便贮存与运输，故目前在售的头孢妥仑匹酯原料均为结晶态形式存在。结晶态头孢妥仑匹酯与无定形态相比存在显著的劣势：水溶性差。水溶性差导致其溶解速度、溶解度均较差，从而对其体内溶出产生较大的影响，故无法满足制剂需求。而无定形态头孢妥仑匹酯具有良好的水溶性，可以满足制剂需求，目前原研制剂--日本明治制果株式会社生产国内上市的头孢妥仑匹酯颗粒剂/片剂均采用的是无定形态头孢妥仑匹酯组合物。故需在制剂制备之前将结晶态头孢妥仑匹酯转化为无定形态使用，目前查阅到原研公司日本明治制果株式会社(专利号为CN99802785.5)所采用的工艺为：结晶态头孢妥仑酯与水溶性高分子材料溶解于酸性溶剂，滴加碱性溶液中和酸性溶剂，固体析出，收集并干燥得到无定形态头孢妥仑匹酯组合物(含有一定比例的水溶性高分子材料)。经验证该工艺可行较差，存在较大问题：1、因本品稳定性较差，溶解于水溶液中有关物质增长迅速；2、水作为溶剂干燥困难，干燥温度较高与干燥时间较长，无定形态头孢妥仑匹酯组合物高温高湿条件下晶型稳定性较差，易由高能态(无定形态)跃迁至低能态(结晶态)，出现混晶，导致晶型不纯，影响后续制剂的制备。综合上述问题，需开发出可实现、可产业化、工艺稳定的制备无定形态头孢妥仑匹酯组合物的制备方法，以满足后续制剂样品制备。
技术实现思路
本专利技术提供了一种用于药物制剂的无定形态头孢妥仑匹酯组合物的制备方法，保证其纯度，且可有效控制其有关物质的增长。工艺稳定，易产业化。为了实现上述技术目的，本专利技术具体通过以下技术方案实现：一种无定形态头孢妥仑匹酯组合物的制备方法，其特征在于，取结晶态头孢妥仑匹酯溶解混合有机溶剂中，将水溶性高分子材料混悬于混合有机溶剂中，经喷雾干燥，得到无定形态头孢妥仑匹酯组合物。所述的混合有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中任意两种溶剂及任意两种以上组成。所述的水溶性高分子材料为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素中任意之一种或任意两种以上。所述的溶解结晶态头孢妥仑酯的温度为30～50℃。所述喷雾干燥工艺参数：进风温度为50-80℃、出风温度为30-60℃、雾化频率为30HZ-50HZ。结晶态头孢妥仑酯与有机溶剂的用量质量体积比为1:8～1:20G/ML。水溶性高分子材料与结晶态头孢妥仑酯质量比为1:40～1：200G/G。有益效果：1、采用有机溶剂代替酸性溶液溶解，可减少头孢妥仑匹酯在水溶液过程中的有关物质的增长；2、由于无定形态头孢妥仑酯在高温高湿条件下稳定性极差，采用有机溶剂干燥过程较水作为溶剂易除去，同样干燥温度可降低与干燥时间可缩短，避免出现混晶结果，制得无定形态纯度极高；3、加入一定比例的水溶性高分子材料可增加其晶形稳定性，且在体内溶解后再析出仍能保证具有一定比例的无定形态存在，增强其生物利用度；4、采用喷雾干燥工序，可保证高分子材料分散均匀，且可减少干燥时间有效控制无定形态的有关物质的增长，工艺稳定且可控；附图说明图1为实施例1测定的XRD图谱。图2为实施例2测定的XRD图谱图3为实施例3测定的XRD图谱图4为实施例4测定的XRD图谱图5为实施例5测定的XRD图谱图6为实施例6测定的XRD图谱图7为对比例1测定的XRD图谱具体实施方式下述实施例用于进一步阐述权利要求的实施方式，但不限制于本专利技术。实施例150g头孢妥仑酯悬浮于500ml二氯甲烷与丙酮(体积比例为1:1)中，升温40℃搅拌0.5h，至完全溶解，加入0.5g羟丙甲纤维素，搅拌5min至羟丙甲纤维素分散均匀，喷雾干燥，进风温度50-60℃、雾化频率35HZ-40HZ，出风温度30-35℃，收集固体粉末送检XRD，图谱如图1(无衍射角)，证实为无定形。实施例220g头孢妥仑酯悬浮于300ml三氯甲烷、乙腈、乙醇中(2:1:1)，升温35℃搅拌约0.5h-1h，至完全溶解，加入0.5g羟丙甲纤维素，搅拌5min至羟丙甲纤维素分散均匀，喷雾干燥，进风温度65-70℃、雾化频率40-50HZ，出风温度30-40℃，收集固体粉末送检XRD，图谱如图2(无衍射角)，证实为无定形。实施例350g头孢妥仑酯悬浮于500ml二氯甲烷与丙酮(体积比例为1:1)中，升温40℃搅拌0.5h，至完全溶解，加入0.25g聚维酮k30，搅拌5min至其分散均匀，喷雾干燥，进风温度50-60℃、雾化频率30HZ-40HZ，出风温度30-35℃，收集固体粉末送检XRD，图谱如图3(无衍射角)，证实为无定形。实施例4100g头孢妥仑酯悬浮于2000ml乙酸乙酯与丙酮(体积比例为1:2)中，升温40℃搅拌0.5h，至完全溶解，加入2g羟丙基纤维素，搅拌10min至其分散均匀，喷雾干燥，进风温度60-65℃、雾化频率35HZ-40HZ，出风温度30-35℃，收集固体粉末送检XRD，图谱如图4(无衍射角)，证实为无定形。实施例530g头孢妥仑酯悬浮于600ml乙酸乙酯与丙酮(体积比例为1:2)中，升温50℃搅拌10min，至完全溶解，加入0.6g羟丙基纤维素，搅拌10min至其分散均匀，喷雾干燥，进风温度60-65℃、雾化频率35HZ-40HZ，出风温度40-45℃，收集固体粉末送检XRD，图谱如图5(无衍射角)，证实为无定形。实施例650g头孢妥仑酯悬浮于400mlN,N-二甲基甲酰胺与丙酮(体积比例为1:3)中，升温30℃搅拌0.5h，至完全溶解，加入1g甲基纤维素，搅拌10min至其分散均匀，喷雾干燥，进风温度60-80℃、雾化频率40HZ-50HZ，出风温度50-60℃，收集固体粉末送检XRD，图谱如图6(无衍射角)，证实为无定形。对比例1分别配置适量的1mol/L盐酸、1mol/L氨水溶液，称取0.5g羟丙基纤维素在搅拌条件下溶于350ml的1M盐酸中至完全澄清，称取50g结晶头孢妥仑酯搅拌条件下加入上述酸性溶剂至完全澄清，在搅拌条件下加入1mol/L氨水中和上述酸性溶液，在中和过程中固体析出，滴定终点为pH6.5-7.0，采用滤纸与布氏漏斗过滤收集析出固体，在减压干燥箱中减压40-50℃条件下，干燥得到固体粉末，送检XRD，图谱如图7(存在部分衍射角)。对比例1与实施例1-6图谱对比，对比实施例图谱中存在部分衍射角，表明非高纯度的无定形态，存在部分结晶态。经验证为无定形态头孢妥仑酯，在高温高湿本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种无定形态头孢妥仑匹酯组合物的制备方法，其特征在于，取结晶态头孢妥仑匹酯溶解混合有机溶剂中，将水溶性高分子材料混悬于混合有机溶剂中，经喷雾干燥，得到无定形态头孢妥仑匹酯组合物。

【技术特征摘要】
1.一种无定形态头孢妥仑匹酯组合物的制备方法，其特征在于，取结晶态头孢妥仑匹酯溶解混合有机溶剂中，将水溶性高分子材料混悬于混合有机溶剂中，经喷雾干燥，得到无定形态头孢妥仑匹酯组合物。2.根据权利要求1所述的一种无定形态头孢妥仑酯组合物的制备方法，其特征在于，所述的混合有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙醇、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺中任意两种溶剂及任意两种以上组成。3.根据权利要求1所述的一种无定形态头孢妥仑酯的制备方法，其特征在于，所述的水溶性高分子材料为羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素中任意之一种或任意两种以上。4...

【专利技术属性】
技术研发人员：张龙杰，赵德千，李利芳，
申请(专利权)人：北京济美堂医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11