本申请涉及抗CD20抗体和PI3激酶选择性抑制剂的组合。具体地，在本文中提供了式A的化合物(PI3Kδ选择性抑制剂)与抗CD20抗体的高度有效的组合用于治疗和改善PI3Kδ和/或CD20介导的疾病和失调。特别是，该组合可以用于治疗癌症和自身免疫性疾病。更特别地，本发明专利技术提供了式A的化合物或其立体异构体和ublituximab的组合用于治疗和/或改善血液系统恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤。
Combination of anti-CD20 antibody and PI3 kinase selective inhibitor
【技术实现步骤摘要】
抗CD20抗体和PI3激酶选择性抑制剂的组合本申请是申请日为2013年11月01日的题为“抗CD20抗体和PI3激酶选择性抑制剂的组合”的中国专利申请号201380069143.1的分案申请。本申请要求于2013年3月2日提交的临时申请美国序列号61/771,812的优先权，在此通过引用将其全部内容结合于此。
在本文中提供了式A的化合物(PI3Kδ选择性抑制剂)与抗CD20抗体的高度有效的组合用于治疗和改善PI3Kδ和/或CD20介导的疾病和失调。特别是，该组合可以用于治疗癌症和自身免疫性疾病。更特别地，本专利技术提供了式A的化合物或其立体异构体和ublituximab的组合用于治疗和/或改善血液系统恶性肿瘤如白血病和淋巴瘤。
技术介绍
有大量的证据表明，在多种人类癌症、特别是在血液系统恶性肿瘤中，PI3Kδ酶和CD20均单独地促成肿瘤发生。磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是一类酶家族，该类酶在所有细胞类型中通过产生磷酸肌醇第二信使分子调节多种生物学功能。由于这些磷酸肌醇第二信使的活性是由它们的磷酸化状态决定，起到修饰这些脂质的作用的激酶和磷酸酶对于细胞内信号转导事件的正确执行是极为重要的。PI3K在肌醇环的3-羟基残基处磷酸化脂质(Whitmanetal.,Nature332:664(1988))以产生磷酸化的磷脂(PIP3)，其起到招募(recruiting)具有脂质结合结构域(包括plekstrin同源(PH)区)的激酶如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1(PDK1)的第二信使的作用。使Akt与膜PIP3的结合引起Akt移位(translocation)至质膜，使Akt与PDK1(其负责活化Akt)接触。肿瘤抑制子磷酸酶PTEN(在染色体10上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物)去磷酸化PIP3并且因此起到Akt活化的负调节物的作用。PI3-激酶Akt和PDK1在许多细胞过程(包括细胞周期调节、增殖、存活、凋亡和运动性)的调节中是重要的，并且是疾病(如癌症、糖尿病和免疫炎症)的分子机制的重要组成部分(Vivancoetal.,NatureRev.Cancer2:489(2002)；Phillipsetal.,Cancer83:41(1998))。PI3K家族是由四种不同的类组成：I类、II类、III类和IV类。I类-III类是脂质激酶而IV类是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。PI3K的I类家族的成员是调节和催化亚基的二聚体。I类家族由四种同种型组成，这四种同种型是由110kDa的催化亚基(α、β、γ和δ)决定的。参见EngelmanJ.A.,NatRevGenet7:606-619(2006)；CarneroA.,CurrCancerDrugTargets8:187-198(2008)；和VanhaesebroeckB.,TrendsBiochemSci30:194-204(2005)。I类可分为两个亚类：Ia类，由pl10α、β和δ和调节亚基(p85、p55或p50)的组合形成)；和Ib类，由p110γ和p101调节亚基形成。由各研究小组已经公开了关于PI3K和相关蛋白激酶途径的研究，包括：Liuetal.,NatureReviewsDrugDiscovery8:627-644(2009)；Nathanetal,Mol.CancerTher.8(1)(2009)；和Maroneetal.,BiochimicaetBiophysicaActa1784:159-185(2008)。两种已知PI3K抑制剂LY294002和渥曼青霉素(Wortmannin)是非特异性PI3K抑制剂，因为它们不能区分I类PI3K的四个成员：α、β、γ和δ。大量PI3K抑制剂已进入临床试验用于治疗癌症，并且各种类型的癌(包括乳癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和血液系统癌)被认为是治疗感兴趣的区域。CD20是具有35-37kDa分子量的疏水性跨膜蛋白，它存在于成熟B淋巴细胞的表面上。在B淋巴细胞的发育期间，从早期B前体阶段时起直到分化至浆细胞(在此阶段该表达消失)表达CD20。CD20存在于正常B淋巴细胞和恶性B细胞，包括大多数非霍奇金氏B细胞淋巴瘤(NHL)和B型慢性淋巴细胞性白血病(B-CLL)。CD20抗原不在造血干细胞或浆细胞上表达。抗CD20抗体已经被开发、并且持续的被开发用于B细胞疾病的治疗。已经报道了抗CD20抗体利妥昔单抗的成功。然而，存在相当数量的患者，这些患者用利妥昔单抗是难以治愈的或这些患者在利妥昔单抗(作为单一药剂使用或者甚至与化疗方案联用)的长期治疗过程中发生抵抗。因此，需要更有效的疗法用于治疗和/或改善与PI3Kδ酶和/或CD20蛋白质的调节有关的疾病或失调，特别是用于治疗和或改善B细胞疾病。
技术实现思路
本专利技术涉及一种组合，该组合包含：式(A)的化合物，其是PI3Kδ选择性抑制剂，和其立体异构体、其互变异构体、其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药，以及至少一种抗CD20抗体。该组合适合于在与PI3Kδ酶相关的和/或CD20蛋白相关的疾病、失调或病况(condition)例如增生性疾病如癌症的治疗中使用。特别是，该组合适用于治疗和/或改善B细胞疾病(例如，血液系统恶性肿瘤)。因此，在一些实施方式中，提供了抑制细胞群体的增殖的方法。在一些实施方式中，该方法包括使群体与包含以下的组合接触：(i)式A的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，(ii)和抗CD20抗体或其抗原结合片段，其中，该抗CD20抗体或片段结合于与ublituximab相同的表位(抗原决定基，epitope)。在一些实施方式中，方法包括使细胞群体与包含以下的组合接触：(i)式A的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及(ii)抗CD20抗体或其抗原结合片段，其中，该抗CD20抗体或片段表现出对Fc-γRIII(CD16)的高亲和力。在一些实施方式中，方法包括使细胞群体与包含以下的组合接触：(i)式A的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及(ii)抗CD20抗体或其抗原结合片段，其中，该抗体或片段的岩藻糖含量是小于65％。在一些实施方式中，方法包括使细胞群体与包含以下的组合接触：(i)式A的化合物、其立体异构体、其互变异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及(ii)抗CD20抗体或其抗原结合片段，其中，该抗体或片段包括序列SEQIDNO:1、2和3的VHCDR1、CDR2和CDR3区和序列SEQIDNO:6、7和8的VLCDR1、CDR2和CDR3区。在一些实施方式中，抗CD20抗体或其抗原结合片段包含SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:9的VL。在一些实施方式中，抗CD20抗体是ublituximab。在一些实施方式中，式A的化合物是(RS)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抑制细胞群体增殖的方法，包括使所述群体与包含以下的组合接触：(i)式A的化合物，
【技术特征摘要】
2012.11.02 IN 4595/CHE/2012;2013.03.02 US 61/771,81.一种抑制细胞群体增殖的方法，包括使所述群体与包含以下的组合接触：(i)式A的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，和(ii)抗CD20抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗CD20抗体或片段结合于与ublituximab相同的表位。2.一种抑制细胞群体增殖的方法，包括使所述群体与包含以下的组合接触：(i)式A的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，和(ii)抗CD20抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗CD20抗体或片段表现出对Fc-γRIII(CD16)的高亲和力。3.一种抑制细胞群体增殖的方法，包括使所述群体与包含以下的组合接触：(i)式A的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，和(ii)抗CD20抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或片段的岩藻糖含量小于65％。4.一种抑制细胞群体增殖的方法，包括使所述群体与包含以下的组合接触：(i)式A的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，和(ii)抗CD20抗体或其抗原结合片段，其中，所述抗体或片段包括序列SEQIDNO:1、2和3的VHCDR1、CDR2和CDR3区以及序列SEQIDNO:6、7和8的VLCDR1、CDR2和CDR3区。5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述抗CD20抗体或其抗原结合片段包括SEQIDNO:4的VH和SEQIDNO:9的VL。6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述抗CD20抗体是ublituximab。7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中，所述式A的化合物是(RS)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；(S)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮；或(R)-2-(1-(4-氨...
【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·魏斯，哈里·米斯金，彼得·斯波尔泰利，斯瓦鲁普·库马尔·V·S·瓦卡拉恩卡，
申请(专利权)人：TG疗法有限公司，理森制药股份公司，分馏及生物技术法国实验室，
类型：发明
国别省市：美国,US
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