包含至少一种GnRH拮抗剂的组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含至少一种GnRH拮抗剂的组合物，并且其中所述组合物被配置成以两种不同的给药途径给药，从而提供提高的生物利用度。所述组合物可用于治疗或预防与促性腺激素的释放相关的疾病或病症。

Compounds containing at least one GnRH antagonist

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含至少一种GnRH拮抗剂的组合物本专利技术涉及包含至少一种GnRH拮抗剂的组合物以及这些组合物用于治疗与促性腺激素的释放相关的病症或疾病的用途。促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH拮抗剂)是在垂体前叶中与内源神经激素GnRH(也被称为促黄体激素释放激素，LHRH)竞争与其受体的结合的合成的肽。通过降低或阻断GnRH的作用，GnRH拮抗剂抑制了促性腺激素例如卵泡刺激素(FSH)和促黄体激素(LH)从垂体前叶的释放。FSH和LH两者都参与正常的生殖功能。在女性中，FSH刺激不成熟的格拉夫卵胞生长至成熟，而LH水平的变化控制排卵。另一方面，在男性中，FSH在精子发生中发挥重要作用，而LH刺激睾丸中睾酮的产生。FSH和LH释放的抑制可用于治疗由所述促性腺激素的下游作用所介导的病症或疾病例如前列腺癌。这可以包括手术干预例如手术去势，其是不可逆和侵入性的。抑制也可以通过被设计用于降低GnRH的作用并因此抑制下游激素分泌的治疗剂的给药来介导。一个可能的治疗剂家族是GnRH激动剂例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林和组氨瑞林。已显示GnRH激动剂在晚期前列腺癌的治疗中是手术去势的高度有效且安全的替选方案。GnRH激动剂通过过度刺激GnRH受体，由此产生促性腺激素的初始爆发来起作用。这种过度刺激产生负反馈回路，其下调GnRH受体的产生并因此至少部分改善所述病症。然而，GnRH激动剂在它们的使用中可能具有固有的缺点。例如，GnRH激动剂的给药可以产生促性腺激素生产的初始爆发，由此可能进一步恶化所述病症。此外，促性腺激素抑制的时间尺度可能在数天的量级上，并且对所述激动剂的响应通常不是剂量依赖性的。GnRH激动剂的给药也可能提高心血管疾病的风险，从而抵消由决定不使用手术而产生的安全性的任何增加。GnRH拮抗剂是GnRH激动剂的可替选的治疗剂家族，其可以引起相关激素的快速且可逆的抑制，而没有GnRH激动剂特征性的初始刺激(促性腺激素和性甾类的分泌增加)。GnRH拮抗剂可以与天然促性腺激素释放激素竞争与垂体受体的结合，这可以抑制促性腺激素。这种抑制在男性中可以降低男性中的激素例如睾酮和二氢睾酮。在某些情况下，使用GnRH拮抗剂获得的这种抑制可能是即时的。在示例性短期研究中，GnRH拮抗剂似乎以比FSH大得多的程度抑制LH。然而，示例性的长期研究指示了LH和FSH两者的抑制。在某些情况下，与使用GnRH激动剂相反，在GnRH拮抗剂给药后激素抑制的持续时间可以是剂量依赖性的。此外，与GnRH激动剂相比GnRH拮抗剂的使用可以在停用后产生更快的恢复，并且带来比GnRH激动剂更低的心血管疾病总风险。为了有效地降低促性腺激素水平，优选地保持对象血浆中GnRH拮抗剂的浓度基本上恒定并高于阈值水平。就此而言，持续释放组合物是有益的，因为可以确保更均匀且足够的血浆药物特性和给药间隔时间内更平滑的治疗响应(倘若药物效应的时间过程反映出血浆浓度-时间曲线的话)。在临床上，这提供了优化药物疗法和减少与浓度相关的副作用的发生，降低向药物的暴露和降低药物疗法的成本的可能性。此外，持续释放制剂可能提高患者对疗法的的接受性和依从性。在给药间隔时间结束时提供“残留的”治疗响应的较短效药物的持续释放制剂，与常规(立即释放)制剂相比可以提供额外的“覆盖”。在本领域中已知大量的GnRH拮抗剂，然而，与这些已知GnRH拮抗剂相伴的问题在于它们不易溶于水或其他溶剂中，并且它们即使在低浓度下也具有形成凝胶的倾向性(参考：J.Med.Chem.,2001,44,453-467)。这是由于GnRH拮抗剂是疏水性肽并因此在平衡离子存在下具有形成凝胶的趋势这一事实。持续释放制剂通常需要非常大量的GnRH拮抗剂溶解在小体积水或某些其他适合溶剂中，并且GnRH拮抗剂在水性或其他溶剂中相对低的溶解性和它们的形成凝胶的浓度依赖性倾向性，极大限制了它们在持续释放制剂中的使用。WO2003/022243公开了GnRH拮抗剂替维瑞克[Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2]在水中的微晶体悬液，所述悬液提供了替维瑞克在长时间段内的释放。然而，所述悬液的单次注射不提供GnRH拮抗剂的充足的即时释放，而为了获得促性腺激素的快速降低，例如如果所述对象需要药物去势，就需要这种充足的即时释放。因此，对于降低药物释放速率随时间的可变性并增加起效持续时间，并且在由促性腺激素的下游作用所介导的病症或疾病的治疗中有效的组合物和所述组合物的给药方法，存在着需求。因此，本专利技术的第一方面提供了含有至少一种GnRH拮抗剂的组合物，其被配置用于延长所述GnRH拮抗剂的循环半衰期，从而延长所述GnRH拮抗剂在体内的治疗效果的持续时间。本专利技术的第二方面提供了一种具有改进的药代动力学的组合物。本专利技术的第三方面提供了一种适合于在至少约28天的时间段内建立GnRH拮抗剂的治疗有效的血浆水平的组合物。本专利技术的第四方面提供了一种具有更长久的释放速率并同时起效迅速的组合物。本专利技术的第五方面提供了一种制造起来更廉价并且给药相对简单且可靠的组合物。根据本专利技术，这些和其他方面通过提供下述组合物来实现，所述组合物包含至少一种GnRH拮抗剂或其盐，用于治疗与促性腺激素的释放相关的病症或疾病，其中所述组合物的给药包括独立地通过第一给药途径给药治疗有效量的第一GnRH拮抗剂或其盐，并通过第二给药途径给药治疗有效量的第二GnRH拮抗剂或其盐，并且其中所述第一给药途径和第二给药途径是不同的，并且其中将所述第一GnRH拮抗剂或其盐和第二GnRH拮抗剂或其盐基本上同时地或在不超过24小时的时间段内给药。所述第一给药途径优选为皮下给药，所述第二给药途径优选为肌肉内给药，然而在本专利技术的范围内也设想了其他适合的给药途径。所述双重给药，即治疗有效量的所述GnRH拮抗剂或其盐通过两种不同给药途径例如肌肉内和皮下的给药，已被证明改进了相应的GnRH拮抗剂的PK/PD特性。可以提到的实例是所述双重给药相对于单独的各个注射将产生所述相应GnRH拮抗剂的循环半衰期的令人吃惊且出人意料的延长，从而延长了所述GnRH拮抗剂在体内的治疗效应的持续时间。专利技术人进一步显示，所述双重给药防止了“死”相的形成，在所述“死”相中释放不足的GnRH拮抗剂。因此，所述组合物与目前已知的组合物相比提供了所述GnRH拮抗剂的连续、更均匀且适合的释放。所述不同的给药途径可以以任何适合的顺序进行。例如，所述肌肉内给药在所述皮下给药之前进行，或者所述给药顺序可以颠倒，即所述GnRH拮抗剂在肌肉内给药之前皮下给药。然而优选地，所述第一GnRH拮抗剂和第二GnRH拮抗剂基本上同时地、即对于执行所述给药的人来说在实践上尽可能同时地通过所述第一给药途径和第二给药途径给药。然而，为了获得相应GnRH拮抗剂的延长的循环半衰期，优选所述两种给药之间的分隔时间段少于24小时。在一个实施方式中，所述第一GnRH拮抗剂或其盐和第二GnRH拮抗剂或其盐在不超过6小时的时间段内、优选地在不超过1小时的时间段内、甚至更优选地在不超过1至5分钟的时间段内给药。在优选实施方式中，所述肌肉内和皮下给药可以通过注射来实施，因为这确保了本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包含至少一种GnRH拮抗剂或其盐，用于治疗与促性腺激素的释放相关的病症或疾病，其中所述组合物的给药包括独立地通过第一给药途径给药治疗有效量的第一GnRH拮抗剂或其盐以及通过第二给药途径给药治疗有效量的第二GnRH拮抗剂或其盐，并且其中第一给药途径和第二给药途径不同，并且其中将第一GnRH拮抗剂或其盐和第二GnRH拮抗剂或其盐基本上同时地或在不超过24小时的时间段内给药。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.30 US 62/452,0961.一种组合物，其包含至少一种GnRH拮抗剂或其盐，用于治疗与促性腺激素的释放相关的病症或疾病，其中所述组合物的给药包括独立地通过第一给药途径给药治疗有效量的第一GnRH拮抗剂或其盐以及通过第二给药途径给药治疗有效量的第二GnRH拮抗剂或其盐，并且其中第一给药途径和第二给药途径不同，并且其中将第一GnRH拮抗剂或其盐和第二GnRH拮抗剂或其盐基本上同时地或在不超过24小时的时间段内给药。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述第一给药途径是皮下，以及所述第二给药途径是肌肉内。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述治疗有效量的第一GnRH拮抗剂或其盐和所述治疗有效量的第二GnRH拮抗剂或其盐各自独立地包含约30mg至约240mg剂量的相应GnRH拮抗剂或其盐，优选约90mg剂量的相应GnRH拮抗剂或其盐。4.根据权利要求1、2或3所述的组合物，其中所述第一GnRH拮抗剂或其盐和所述第二GnRH拮抗剂或其盐相同。5.根据权利要求1、2或3所述的组合物，其中所述第一GnRH拮抗剂和所述第二GnRH拮抗剂不同。6.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中第一GnRH拮抗剂或其盐和第二GnRH拮抗剂或其盐的给药，当以约60mg至约480mg的总剂量给药时，产生至少约10ng/mL的最大血浆浓度(Cmax)和约100ng*h/mL至约8,000ng*h/mL的0时至t时血浆浓度-时间曲线下面积(AUC(0-t))，并且其中t为至少约28天。7.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中第一GnRH拮抗剂或其盐和第二GnRH拮抗剂或其盐的给药，当以约120mg至约240mg的总剂量给药时，产生至少约15ng/mL的Cmax和约1,000ng*h/mL至约3,000ng*h/mL的AUC(0-t)，并且其中t为至少约28天。8.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中第一GnRH拮抗剂或其盐和第二GnRH拮抗剂或其盐的给药，当以约240mg的总剂量和约28天的给药间隔给药时，产生至少约19ng/mL的Cmax和约1,000ng*h/mL至约3,000ng*h/mL的AUC(0-t)。9.根据前述权利要求任一项所述组合物，其中所述给药包括以至少约28天的给药间隔给药另外一剂治疗有效量的GnRH拮抗剂或其盐。10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述另外一剂GnRH拮抗剂或其盐的治疗有效量是约90mg的所述GnRH拮抗剂或其盐。11.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述GnRH拮抗剂或其盐是肽或其盐，并优选包含结晶形式，其中所述结晶形式悬浮于液体中，优选在液体中的微晶体悬液。12.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述组合物包含GnRH拮抗剂的包含平衡离子的盐，其中所述平衡离子是具有低于约2的pKa的酸的共轭碱。13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述平衡离子是硫酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或苯磺酸的共轭碱。14.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述G...

【专利技术属性】
技术研发人员：芬恩·拉森，
申请(专利权)人：安迪威有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB