可重构的替维瑞克-TFA组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种可重构的替维瑞克

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可重构的替维瑞克-TFA组合物


[0001]本专利技术涉及一种可重构的替维瑞克-TFA组合物、制备所述组合物的方法、和重构所述组合物的方法。

技术介绍

[0002]替维瑞克(Teverelix)是一种合成的促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH拮抗剂)，其与内源性神经激素GnRH(或称为黄体生成素释放激素，LHRH)竞争结合其在垂体前叶中的受体。通过降低或阻断GnRH的作用，该GnRH拮抗剂抑制促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)从垂体前叶释放。
[0003]FSH和LH均参与正常的生殖功能。在女性中，FSH刺激未成熟的格拉夫卵泡(Graafian follicle)生长至成熟，而LH水平的变化控制排卵。另一方面，在男性中，FSH在精子发生中起重要作用，而LH刺激睾丸中睾酮的产生。
[0004]因此，替维瑞克适合于治疗激素依赖性病症，例如良性前列腺肥大、激素依赖性前列腺癌、子宫内膜异位症和子宫肌瘤。
[0005]由于替维瑞克(Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2)是疏水性肽，它在许多抗衡离子的存在下具有形成凝胶的倾向。WO2003/022243中解决了该问题，它公开了可以通过使替维瑞克肽与抗衡离子(例如，三氟乙酸根(TFA))以肽与抗衡离子至少1:1.6的摩尔比接触来防止凝胶的形成，从而提供了替维瑞克-盐(例如替维瑞克-TFA)的流体乳状微晶水性悬浮液。
[0006]根据WO2003/022243，为了确保得到期望的微晶悬浮液，替维瑞克与抗衡离子三氟乙酸根(TFA)的比率至少为1:1.6是至关重要的，否则将形成凝胶。然而，本专利技术的专利技术人发现，WO2003/022243中公开的摩尔比将导致不希望的凝胶形成并导致悬浮液不均匀。这是一个问题，不仅因为这样的悬浮液将难以注射，而且因为由于凝胶干扰了替维瑞克肽的期望的持续作用从而损害了所述肽的生物利用度。
[0007]由于替维瑞克在与水和酸接触时会去酰胺化，因此WO2003/022243的替维瑞克-TFA组合物在例如冷藏和室温下储存期间不稳定，因此所述替维瑞克组合物在这样的条件下保存期限相对较短。
[0008]去酰胺化是由替维瑞克肽的水解引起的。然而，因为例如由于组合物中的pH值较低，水含量的减少可促进去酰胺化的速率增加，所以降低组合物中的水含量以求增加保存期限将不会很明显。
[0009]关于WO2003/022243中公开的替维瑞克-TFA组合物的另一个问题是，本专利技术的专利技术人发现，尽管所应用的制造条件和工艺相同，但制造商提供的替维瑞克与抗衡离子TFA的摩尔比存在批次差异。
[0010]由于摩尔比对于获得期望的微晶悬浮液是至关重要的，因此所述比率的差异可影响药物制剂中替维瑞克的生物利用度。因此，医疗人员和其他用户能够信赖制造商提供的替维瑞克与三氟乙酸根的摩尔比是至关重要的。
[0011]因此，既需要开发具有长保存期限的稳定的组合物，又需要提供新方法来制造获得预定的肽与抗衡离子摩尔比并且符合预期的替维瑞克-TFA。

技术实现思路

[0012]因此，本专利技术的第一方面是提供在冷藏和室温下具有延长的保存期限的替维瑞克-TFA组合物。
[0013]本专利技术的第二方面是提供一种确保获得期望的肽与抗衡离子摩尔比的方法。
[0014]本专利技术的第三方面是提供一种调节溶液中肽与抗衡离子摩尔比的方法。
[0015]本专利技术的第四方面是提供表现出长作用持续时间、且注射量较低并还允许较低施用频率的替维瑞克-TFA组合物。
[0016]根据本专利技术，这些方面和其他方面通过提供一种可重构的替维瑞克-TFA组合物来实现，所述组合物所具有的替维瑞克与三氟乙酸根摩尔比低于形成微晶所需的摩尔比。
[0017]由于本专利技术的可重构组合物具有低含量的抗衡离子三氟乙酸根，因此所述可重构组合物中的pH值维持在确保替维瑞克的去酰胺化降低到可接受水平的值，即，将会发生的可能的去酰胺化降低到不会影响替维瑞克的稳定性的水平，从而使替维瑞克在例如大约2-8℃下储存期间保持稳定。
[0018]在这方面，优选的是，所述可重构组合物中替维瑞克与三氟乙酸根的摩尔比在1:1至1:1.85之间，优选约为或低于1:1.6，因为这将提供稳定的可重构替维瑞克-TFA组合物。
[0019]在本专利技术的内容之内，术语“替维瑞克与三氟乙酸根的摩尔比”是指替维瑞克和三氟乙酸根之间的摩尔关系，其中所述摩尔比的第一个数字是组合物中替维瑞克的摩尔含量，第二个数字是指组合物中TFA的摩尔含量。例如，摩尔比为1:1.85意味着对于组合物中的每摩尔替维瑞克而言，所述组合物包含1.85mol TFA。以类似的方式，摩尔比为至少1:2.2将意味着对于组合物中的每摩尔替维瑞克而言，所述组合物包含至少2.2摩尔三氟乙酸根(TFA)。
[0020]在一个优选的实施方式中，替维瑞克与三氟乙酸根(TFA)的摩尔比高于1:1.3且低于1:1.6，即，当所述组合物包含1mol的替维瑞克时，TFA的含量在1.3和1.6mol之间，因为本专利技术的专利技术人发现，在该范围内的摩尔比为所述可重构的替维瑞克-TFA组合物提供了最佳的稳定性。
[0021]术语“可重构的替维瑞克-TFA组合物”是指基本上干燥的替维瑞克-TFA组合物，优选粉末、冻干物、饼块或这些的组合，并且其中所述组合物在添加重构液体后溶解和/或悬浮在所述液体中。
[0022]可重构的组合物在制药工业中是众所周知的，其中在即将施用之前将水或其它稀释剂添加到干组合物中。这样的常规可重构组合物以基本上干燥的状态储存，以保持组合物的稳定性。然而，本专利技术的专利技术人发现，如果在可重构的组合物中存在少量的水(即，基于所述可重构的替维瑞克-TFA组合物的总重量，其量在0.3至5重量％之间，优选约1至2重量％)，则提供了一种改善的替维瑞克-TFA组合物，其易于处理、重构、和相应地使用。
[0023]不受理论的束缚，水含量可以在替维瑞克粒子之间提供高静电力，这在处理所述可重构组合物时，例如当将所述组合物填充到小瓶或注射器腔中时，具有重要性。
[0024]在一个优选的实施方式中，基于可重构的替维瑞克-TFA组合物的总重量，水在所
述可重构的替维瑞克-TFA组合物中的存在量为1重量％和2重量％之间，优选1.5重量％，因为这将提供保留化学完整性并提供稳定组成的可重构的替维瑞克-TFA组合物。
[0025]本专利技术提供的稳定性使得在室温下的保存期限能够更长，使得所述可重构的替维瑞克-TFA组合物可以在例如灭菌后储存。可以将所述可重构的组合物包装和储存(例如在注射器或小瓶中)供以后使用。
[0026]本专利技术的可重构组合物可以用任何合适的方式制备/制造，但在一个实施方式中，将替维瑞克和三氟乙酸根在水溶液中接触以提供替维瑞克-TFA水溶液，然后例如通过冷冻干燥(冻干)或喷雾干燥将其干燥，例如干燥成粉末，以提供本专利技术的可重构组合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种可重构的替维瑞克-TFA组合物，其具有的替维瑞克(Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2)与三氟乙酸根的摩尔比低于微晶形成所需的摩尔比。2.根据权利要求1所述的可重构组合物，其中替维瑞克与三氟乙酸根(TFA)的摩尔比在1:1和1:1.85之间。3.根据权利要求1或2所述的可重构组合物，其中替维瑞克与三氟乙酸根(TFA)的摩尔比高于1:1.3且低于1:1.6。4.根据权利要求1、2或3所述的可重构组合物，其中基于可重构的替维瑞克-TFA组合物的总重量，水在所述可重构的替维瑞克-TFA组合物中的存在量在0.3重量％至5重量％之间。5.根据前述权利要求中任一项所述的可重构组合物，其中基于可重构的替维瑞克-TFA组合物的总重量，水在所述可重构的替维瑞克-TFA组合物中的存在量在1重量％和2重量％之间，优选为1.5重量％。6.根据前述权利要求中任一项所述的可重构组合物，其中所述可重构的组合物是粉末，优选通过冻干或喷雾干燥获得的粉末，和/或通过冻干获得的饼块。7.一种制备权利要求1-6中任一项所述的可重构的替维瑞克-TFA组合物的方法，其中所述方法包括-以低于微晶形成所需摩尔比的摩尔比混合替维瑞克和三氟乙酸根，从而提供替维瑞克-TFA水溶液，以及-干燥所述替维瑞克-TFA水溶液。8.根据权利要求7所述的方法，其中在所述替维瑞克-TFA水溶液中，替维瑞克与三氟乙酸根(TFA)的摩尔比在1:1至1:1.85之间，优选高于1:1.3且低于1:1.6。9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述替维瑞克-TFA水溶液被干燥至一定程度，使得基于所提供的可重构的替维瑞克-TFA组合物的总重量，所述可重构的替维瑞克-TFA组合物包含0.3重量％至5重量％的量的水。10.根据权利要求7-9中任一项所述的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：芬恩，
申请(专利权)人：安迪威有限公司，
类型：发明
国别省市：