冻干方法和由该方法获得的替维瑞克-TFA冻干物技术

本发明专利技术涉及一种制备替维瑞克

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】冻干方法和由该方法获得的替维瑞克-TFA冻干物


[0001]本专利技术涉及一种冻干方法，一种通过所述方法获得的替维瑞克-TFA冻干物，以及一种重构所述替维瑞克-TFA冻干物的方法。

技术介绍

[0002]替维瑞克(Teverelix)是一种合成的促性腺激素释放激素拮抗剂(GnRH拮抗剂)，与内源性神经激素GnRH(或称为黄体生成素释放激素，LHRH)竞争结合其在垂体前叶中的受体。通过降低或阻断GnRH的作用，该GnRH拮抗剂抑制促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(LH)从垂体前叶释放。
[0003]FSH和LH均参与正常的生殖功能。在女性中，FSH刺激未成熟的格拉夫卵泡(Graafian follicle)生长至成熟，而LH水平的变化控制排卵。另一方面，在男性中，FSH在精子发生中起重要作用，而LH刺激睾丸中睾酮的产生。
[0004]因此，替维瑞克适合于治疗激素依赖性病症，例如良性前列腺肥大、激素依赖性前列腺癌、子宫内膜异位症和子宫肌瘤。
[0005]缓释制剂通常需要溶解在少量的水或某种其它合适溶剂中的很高浓度的活性成分。由于替维瑞克(Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Hci-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2)是疏水性肽，它不易溶于水或其它溶剂中。替维瑞克还甚至在低浓度下也倾向于在水性或其它溶剂中形成凝胶，这大大限制了它在缓释制剂中的使用。
[0006]WO2003/022243旨在解决该问题，并公开了可以通过使替维瑞克肽与抗衡离子、例如三氟乙酸根(TFA)接触来防止形成凝胶。根据WO2003/022243，为了确保得到期望的微晶悬浮液，替维瑞克与抗衡离子三氟乙酸根的比率至少为1:1.6是至关重要的，否则将形成凝胶。然而，本专利技术的专利技术人发现，WO2003/022243中公开的摩尔比将导致不希望的凝胶形成并导致悬浮液不均匀。这是一个问题，不仅因为这样的悬浮液将难以注射，而且因为由于凝胶干扰了替维瑞克肽的期望的持续作用从而损害了所述肽的生物利用度。
[0007]本专利技术的专利技术人此外还发现，由WO2003/022243的制造商提供的替维瑞克与抗衡离子TFA的摩尔比存在批次差异，即使所述批次应用的制造条件和方法是相同的。由于摩尔比对于获得期望的微晶悬浮液是至关重要的，因此所述比率的差异可影响药物制剂中替维瑞克的生物利用度。因此，医疗人员和其他用户能够信赖制造品提供的替维瑞克与三氟乙酸根的摩尔比是至关重要的。
[0008]关于WO2003/022243的替维瑞克组合物的另一个问题是所述组合物在例如冷藏和室温下储存期间不稳定，因此替维瑞克在这样的条件下保存期限较短。
[0009]冻干(冷冻干燥)是一种用于改善药物稳定性的广泛使用的方法，虽然WO2003/022243提到了替维瑞克的冷冻干燥和冻干，但该文献仅以一般方式提及该技术，例如“将材料冷冻干燥过夜”以及其它类似描述的一般陈述，但未公开替维瑞克-TFA冻干所需的具体要求。
[0010]替维瑞克-TFA在水中的溶解度很低，为了提供可以进行冻干过程的溶液，必须将
替维瑞克-TFA溶解。然而，这只能在强酸、例如浓酸中完成。使用强酸作为溶剂不仅需要更多地关注冷冻干燥过程，而且还需要更低的温度来冷冻和浓缩溶剂，并且所述溶剂容易绕过冷凝器并最终导致损坏例如真空泵。因此，需要专门的冻干设备以防止设备损坏，增加了冻干过程的总成本。
[0011]此外，在冻干开始之前，仔细考虑样品中的所有非挥发性化合物非常重要，因为它们会与相关的活性成分(即，替维瑞克)一起浓缩。非挥发性的酸或碱可导致极端的pH值，而盐的存在可在将样品再溶解时产生非常高的离子强度。因此，至关重要的是，在冻干替维瑞克组合物时要特别小心，因为由此产生的冻干物可能最终包含残留酸，这将对预期用途具有不良影响。这给冻干过程增添了进一步的复杂性，因为为了确保重构的替维瑞克-TFA冻干物可以安全地施用于患者，例如通过皮下和/或肌内注射施用，除去冻干物中的所有溶剂是很重要的。
[0012]最后，替维瑞克-TFA溶液的粘度导致灭菌过滤器堵塞，也使得灭菌过程费力且昂贵。
[0013]因此，需要开发一种新的方法来制造具有长保存期限的稳定且无菌的替维瑞克-TFA冻干物。

技术实现思路

[0014]因此，本专利技术的第一方面要提供一种用于提供替维瑞克-TFA冻干物的简单有效的新型冻干方法，并且其中消除了使用强有机溶剂来溶解替维瑞克-TFA。
[0015]本专利技术的第二方面要提供一种冻干方法，其不需要过滤灭菌步骤来提供无菌的替维瑞克-TFA冻干物。
[0016]本专利技术的第三方面要提供一种替维瑞克-TFA冻干物，其具有比迄今所知的更高的替维瑞克-TFA浓度。
[0017]本专利技术的第四方面要提供一种替维瑞克-TFA冻干物，其可以容易地在水性重悬液中重悬，从而提供均匀的水性替维瑞克-TFA制剂。
[0018]本专利技术的第五方面要提供一种调节所述水性替维瑞克-TFA制剂中肽与抗衡离子的摩尔比的方法。
[0019]根据本专利技术，这些和其它方面是通过提供一种制备替维瑞克-TFA冻干物的冻干方法来实现的，所述方法包括以下步骤：
[0020]a)通过以足以提供微晶替维瑞克-TFA悬浮液而不形成凝胶的摩尔比混合替维瑞克和三氟乙酸根来提供冻干悬浮液，和
[0021]b)将所述冻干悬浮液冻干，从而提供替维瑞克-TFA冻干物。
[0022]使用本专利技术的冻干方法获得许多优点。首先，由于与溶解在溶剂中的替维瑞克-TFA浓度(约10mg/ml)相比，在微晶替维瑞克-TFA悬浮液中可以获得更高的替维瑞克-TFA浓度(约100mg/ml)，因此为了获得相同量的替维瑞克-TFA，需要的冻干体积明显更小。这确保了冻干步骤可以比常规冻干过程更快且更有成本效益。
[0023]其次，由于冻干的是微晶替维瑞克-TFA悬浮液，因此消除了使用强酸来溶解替维瑞克-TFA的需求。因此，本专利技术的冻干方法提供了以快速和简单的方式获得“纯”替维瑞克-TFA冻干物(即，在组合物中没有任何不希望的残留物)的可能性。
[0024]为了获得微晶替维瑞克-TFA悬浮液而不形成凝胶，本专利技术的专利技术人发现，替维瑞克与抗衡离子三氟乙酸根的摩尔比必须为至少1:2.1，因为摩尔比低于1:2.1将导致凝胶形成。当该摩尔比高于1:2.2时，微晶替维瑞克-TFA悬浮液也是均匀的。
[0025]在本专利技术的内容之内，术语“替维瑞克与三氟乙酸根的摩尔比”是指替维瑞克和三氟乙酸根之间的摩尔关系，其中所述摩尔比的第一个数字是组合物中替维瑞克的摩尔含量，第二个数字是指组合物中TFA的摩尔含量。例如，摩尔比为1:2.2意味着对于组合物中的每摩尔替维瑞克而言，所述组合物包含2.2mol TFA，而摩尔比为至少1:2.2意味着对于组合物中的每摩尔替维瑞克而言，所述组合物包含至少2.2摩尔三氟乙酸根(TFA)。
[0026]所得的替维瑞克-TFA冻干物可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备替维瑞克-TFA冻干物的冻干方法，所述方法包括以下步骤：a)通过以足以提供微晶替维瑞克-TFA悬浮液而不形成凝胶的摩尔比混合替维瑞克和三氟乙酸根来提供冻干悬浮液，b)将得自步骤a)的冻干悬浮液冻干，从而提供替维瑞克-TFA冻干物；特征在于，所述步骤a)还包括以下步骤：a')将所述微晶替维瑞克-TFA悬浮液离心或过滤，从而分别提供替维瑞克-TFA沉淀团或替维瑞克-TFA滤饼，以及a”)将所述替维瑞克-TFA沉淀团或所述替维瑞克-TFA滤饼悬浮在水性悬浮溶液中。2.根据权利要求1所述的冻干方法，其中在步骤a中)将替维瑞克和三氟乙酸根以至少1:2.1、优选至少1:2.2的摩尔比混合。3.根据权利要求1或2所述的冻干方法，其中离心后的沉淀团或过滤后的滤饼具有的替维瑞克与三氟乙酸根的摩尔比低于在所述微晶替维瑞克-TFA悬浮液中的摩尔比。4.根据权利要求1至3中任一项所述的冻干方法，其中所述水性悬浮溶液是水或甘露醇溶液。5.根据前述权利要求中任一项所述的冻干方法，其中如果替维瑞克与三氟乙酸根的摩尔比为至少1:2.2，则在水中制备所述微晶替维瑞克-TFA悬浮液。6.根据前述权利要求中任一项所述的冻干方法，其中如果替维瑞克与三氟乙酸根的摩尔比低于1:2.2，则在三氟乙酸溶液中制备所述微晶替维瑞克-TFA悬浮液。7.根据前述权利要求中任一项所述的冻干方法，其中得自步骤b)的替维瑞克-TFA冻干物通过γ射线灭菌进行灭菌。8.根据前述权利要求中任一项所述的冻干方法，其中在所述微晶替维瑞克-TFA悬浮液中的替维瑞克-TFA浓度为至少100mg/ml。9.根据前述权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：盖伊，
申请(专利权)人：安迪威有限公司，
类型：发明
国别省市：