使用抗体-药物缀合物沙西妥珠单抗戈维替康(IMMU-132)的用于转移性尿路上皮癌的疗法制造技术

本发明专利技术涉及包含连接至抗Trop‑2抗体或抗原结合抗体片段的SN‑38的治疗性ADC。所述ADC可以介于4mg/kg与18mg/kg之间、优选4、6、8、9、10、12、16或18mg/kg、最优选8至10mg/kg的剂量施用。当以指定的剂量和时间表施用时，所述ADC可减小实体肿瘤的大小、减少或消除转移并且有效治疗对标准疗法，如放射疗法、化学疗法或免疫疗法具有抗性的癌症。优选地，所述ADC与一种或多种其他治疗剂，如PARP抑制剂、微管抑制剂、布鲁顿激酶抑制剂或PI3K抑制剂组合施用。最优选地，所述ADC用于治疗表达Trop‑2的癌症，如转移性尿路上皮癌。

Treatment of metastatic urothelial cancer with antibody-drug conjugate saxituzumab and goveticam (IMMU-132)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用抗体-药物缀合物沙西妥珠单抗戈维替康(IMMU-132)的用于转移性尿路上皮癌的疗法相关申请本申请是2016年3月14日提交的美国专利申请序列号15/069,208的部分继续申请，所述美国专利申请序列号15/069,208是2015年3月25日提交的美国专利申请序列号14/667,982(现已发布的美国专利号9,493,573)的部分继续申请，所述美国专利申请序列号14/667,982是2013年7月23日提交的美国申请号13/948,732(现为美国专利号9,028,833)的分案，其根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2012年12月13日提交的美国临时专利申请61/736,684和2013年1月7日提交的美国临时专利申请61/749,548的权益。申请15/069,208根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2015年3月16日提交的美国临时专利申请62/133,654、2015年3月16日提交的美国临时专利申请62/133,729、2015年3月25日提交的美国临时专利申请62/138,092、2015年5月4日提交的美国临时专利申请62/156,608以及2015年10月15日提交的美国临时专利申请62/241,881的权益。本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2016年12月1日提交的美国临时专利申请62/428,655的权益。各优先权申请的正文以引用的方式整体并入本文。序列表本申请含有已通过EFS-Web以ASCII格式提交并且特此以引用的方式整体并入的序列表。所述ASCII副本创建于2017年11月13日，名称为IMM356WO2_SL.txt并且大小为7,835字节。专利
本专利技术涉及抗体或抗原结合抗体片段和喜树碱(如SN-38)的免疫缀合物的治疗用途，所述免疫缀合物具有改善的靶向人受试者中的各种癌细胞的能力。在优选的实施方案中，所述抗体和治疗部分经由细胞内可裂解的键联连接，所述键联增加治疗功效。在更优选的实施方案中，所述免疫缀合物以优化治疗效果的特定剂量和/或特定给药方案施用。本文公开的用于人治疗用途的SN-38-缀合的抗体的优化的剂量和给药方案显示出可能从动物模型研究无法预测的出人意料的优异功效，从而允许有效治疗对标准抗癌疗法(包括伊立替康(CPT-11)，SN-38的母体化合物)有抗性的癌症。最优选地，所述方法和组合物用于使用抗Trop-2hRS7-SN-38免疫缀合物治疗Trop-2阳性癌症，特别是尿路上皮癌。在具体的实施方案中，所述免疫缀合物可以介于3与18mg/kg之间、更优选介于4至12mg/kg之间、最优选介于8与10mg/kg之间的剂量施用至患有Trop-2阳性癌症的人受试者。在其他优选的实施方案中，所述方法和组合物可用于治疗从其他标准抗癌疗法(如化学治疗药物)复发或其他标准抗癌疗法难治的Trop-2阳性癌症。出人意外地，所述抗Trop-2-SN38抗体药物缀合物(ADC)从用标准抗癌剂(包括伊立替康)治疗复发或显示对标准抗癌剂的抗性的患者中有效治疗Trop-2阳性癌症。在其他优选的实施方案中，抗Trop-2-SN-38ADC(如IMMU-132)可与一种或多种可与ADC表现出协同效应的其他治疗剂(如微管抑制剂、PARP抑制剂、布鲁顿激酶抑制剂或PI3K抑制剂)组合施用。
技术介绍
多年来，特定靶向药物治疗领域的科学家一直致力于使用单克隆抗体(MAb)将毒性剂特异性递送至人癌症。肿瘤相关MAb和合适毒性剂的缀合物已被开发出，但已经在人癌症的治疗中获得各种成功。毒性剂最常见的是化学治疗药物，但是发射粒子的放射性核素或细菌或植物毒素也与MAb缀合，特别是用于治疗癌症(Sharkey和Goldenberg,CACancerJClin.2006年7月-8月；56(4):226-243)。使用MAb-化学治疗药物缀合物的优点是(a)化学治疗药物本身在结构上明确地定义；(b)使用非常明确定义的缀合化学将化学治疗药物连接至MAb蛋白，通常在远离MAb的抗原结合区的特定位点；(c)MAb-化学治疗药物缀合物可比涉及MAb和细菌或植物毒素的化学缀合物更可重复地制备并且通常具有更低的免疫原性，并且因此更易于商业开发和监管批准；(d)MAb-化学治疗药物缀合物在系统上比放射性核素MAb缀合物的毒性低几个数量级，特别是对辐射敏感的骨髓而言。喜树碱(Camptothecin；CPT)及其衍生物是一类有效抗肿瘤剂。伊立替康(也称为CPT-11)和托泊替康是已批准的癌症治疗剂的CPT类似物(Iyer和Ratain,CancerChemother.Phamacol.42:S31-S43(1998))。CPT通过稳定拓扑异构酶I-DNA复合物来抑制拓扑异构酶I酶而起作用(Liu,等人于TheCamptothecins:UnfoldingTheirAnticancerPotential,LiehrJ.G.,Giovanella,B.C.和Verschraegen(编辑),NYAcadSci.,NY922:1-10(2000)中)。CPT在缀合物的制备中存在特定问题。一个问题是大多数CPT衍生物在水性缓冲液中的不溶性。其次，CPT为用于缀合至大分子的结构修饰提供了特定挑战。例如，CPT本身仅含有环-E中的叔羟基。在CPT的情况下，羟基官能团必须与适于随后的蛋白质缀合的接头偶联；并且在有效的CPT衍生物如SN-38(化学治疗CPT-11的活性代谢物)以及其他含C-10羟基的衍生物如托泊替康和10-羟基-CPT中，在C-10位置处存在酚羟基使必要的C-20羟基衍生化变得复杂。第三，在生理条件下喜树碱的E-环的δ-内酯部分的不稳定性导致抗肿瘤效力大大降低。因此，进行缀合方案以使得其在7或更低的pH下进行以避免内酯开环。然而，具有胺反应性基团的双官能CPT(如活性酯)的缀合通常将需要8或更高的pH。第四，细胞内可裂解部分优选掺入连接CPT和抗体或其他结合部分的接头/间隔区中。对于更有效的制备和施用抗体-CPT缀合物，如抗体-SN-38缀合物的方法存在需要。优选地，所述方法包括优化的给药和施用方案，所述给药和施用方案使用于人患者的治疗用途的抗体-CPT缀合物的功效最大化并使毒性最小化。
技术实现思路
如本文所用，除非另外明确说明，否则缩写“CPT”可指喜树碱或其衍生物中的任一种(如SN-38)。本专利技术通过提供改进的用于制备和施用CPT-抗体免疫缀合物的方法和组合物来解决本领域中未满足的需要。优选地，所述喜树碱是SN-38。所公开的方法和组合物用于治疗各种疾病和疾患，所述疾病和疾患是其他形式的疗法难治的或对其他形式的疗法反应较小并且可包括针对其可开发或可获得或已知用于选择性靶向的合适抗体或抗原结合抗体片段的疾病。可用主题免疫缀合物治疗的优选疾病或疾患包括Trop-2阳性癌症，如转移性尿路上皮癌。优选地，靶向部分是抗体、抗体片段、双特异性或其他多价抗体、或其他基于抗体的分子或化合物。所述抗体可具有各种同种型，优选地人IgG1、IgG2、IgG3或IgG4，更优选地包含人IgG1铰链和恒定区序列。所述抗体或其片段可以是嵌合人-小鼠、嵌合人-灵长类动物、人源化(人框架和鼠高变(CDR)区)或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗尿路上皮癌的方法，所述方法包括向患有尿路上皮癌的人患者施用抗体‑药物缀合物(ADC)，所述抗体‑药物缀合物包含与抗Trop‑2 hRS7抗体或其抗原结合片段缀合的SN‑38，其中所述ADC以介于3 mg/kg与18 mg/kg之间的剂量施用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.01 US 62/4286551.一种治疗尿路上皮癌的方法，所述方法包括向患有尿路上皮癌的人患者施用抗体-药物缀合物(ADC)，所述抗体-药物缀合物包含与抗Trop-2hRS7抗体或其抗原结合片段缀合的SN-38，其中所述ADC以介于3mg/kg与18mg/kg之间的剂量施用。2.如权利要求1所述的方法，其中所述患者在用所述ADC治疗之前未能对至少一种其他疗法有反应。3.如权利要求1所述的方法，其中所述剂量选自由以下组成的组：3mg/kg、4mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、16mg/kg和18mg/kg。4.如权利要求1所述的方法，其中所述剂量介于4与16mg/kg之间。5.如权利要求1所述的方法，其中所述剂量介于6与12mg/kg之间。6.如权利要求1所述的方法，其中所述治疗使得肿瘤大小减小至少15%、至少20%、至少30%或至少40%。7.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是转移性的。8.如权利要求7所述的方法，其还包括减小大小或消除转移。9.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症是其他疗法难治的，但对所述ADC有反应。10.如权利要求1所述的方法，其中所述患者在用所述ADC治疗之前未能对使用喜树碱的疗法有反应。11.如权利要求10所述的方法，其中所述喜树碱选自由以下组成的组：伊立替康、托泊替康和SN-38。12.如权利要求1所述的方法，其中在所述SN-38与所述抗体之间存在接头。13.如权利要求12所述的方法，其中所述接头是CL2A，并且所述ADC的结构是MAb-CL2A-SN-38MAb-CL2A-SN-38。14.如权利要求13所述的方法，其中MAb-CL2A-SN-38中SN-38的10-羟基位置是使用‘COR’部分的10-O-酯或10-O-碳酸酯衍生物，其中“CO”是羰基，并且“R”基团选自(i)N,N-二取代的氨基烷基“N(CH3)2-(CH2)n-”，其中n是1-10，并且其中末端氨基任选地呈季盐形式；(ii)烷基残基“CH3-(CH2)n-”，其中n是0-10；(iii)烷氧基部分“CH3-(CH2)n-O-”，其中n是0-10；(iv)“N(CH3)2-(CH2)n-O-”，其中n是2-10；或(v)“R1O-(CH2-CH2-O)n-CH2-CH2-O-”，其中R1是乙基或甲基，并且n是具有0-10的值的整数。15.如权利要求1所述的方法，其中存在连接至每个抗体分子的至少6个SN-38分子。16.如权利要求1所述的方法，其中存在连接至每个抗体分子的6至8个SN-38分子。17.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体是IgG1或IgG4抗体。18.如权利要求1所述的方法，其中所述抗体具有选自由以下组成的组的同种异型：G1m3、G1m3,1、G1m3,2、G1m3,1,2、nG1m1、nG1m1,2以及Km3同种异型。19.如权利要求1所述的方法，其中所述ADC剂量以具有选自由以下组成的组的周期的时间表每周一次或两次施用至所述人患者：(i)每周；(ii)每隔一周；(iii)治疗一周，随后停药两周、三周或四周；(iv)治疗两周，随后停药一周、两周、三周或四周；(v)治疗三周，然后停药一周、两周、三周、四周或五周；(vi)治疗四周，随后停药一周、两周、三周、四周或五周；(vii)治疗五周，随后停药一周、两周、三周、四周或五周；以及(viii)每月。20.如权利要求19所述的方法，其中所述周期重复4次、6次、8次、10次、12次、16次或20次。21.如权利要求1所述的方法，其中所述ADC与选自由以下组成的组的一种或多种治疗剂组合施用：抗体、抗原结合抗体片段、药物、毒素、酶、激素、免疫调节剂、反义寡核苷酸、光敏剂、放射性同位素、PARP抑制剂、微管抑制剂、布鲁顿激酶抑制剂以及PI3K抑制剂。2...

【专利技术属性】
技术研发人员：SV戈文丹，DM戈登堡，
申请(专利权)人：免疫医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US