一种基于钌（Ⅱ）芳烃体系的配合物、制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种基于钌(Ⅱ)芳烃体系的配合物、制备方法及其应用，分子式为[(cym)Ru(bpy)(py‑R)]

A Complex Based on Ruthenium (II) Aromatic Hydrocarbon System, Its Preparation Method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种基于钌(Ⅱ)芳烃体系的配合物、制备方法及其应用
本专利技术涉及化合物合成
，具体涉及一种基于钌(Ⅱ)芳烃体系的配合物、制备方法及其应用。
技术介绍
光活化化疗(Photoactivatedchemotherapy，简称PACT)是一种极具发展潜力的肿瘤治疗新方法。此法通过设计合成光活化的前药分子，借助光照在时间和空间上的可操控性，通过选择性的光照靶组织，使得前药分子仅在靶组织中显示出药物活性，从而提高药物对肿瘤组织的选择性。与普通的化学疗法相比，它具有选择性高、专一性好和毒副作用低的优点。作为一类性质独特的分子，钌配合物具有重要的发展前景。研究发现，具有钢琴凳式结构的钌(Ⅱ)芳烃配合物[(η6-arene)Ru(L)(X)]n+(其中L为双齿螯合配体，X为较易解离的单齿配体)往往能够在黑暗条件下保持稳定，在光照条件下发生单齿配体的解离，进而与DNA碱基发生配位作用。PACT药物的活性与该类配合物在光照条件下的配体解离效率密切相关，因此研究配合物光致配体解离效率与结构间的依赖关系，一直是光活化抗肿瘤药物研发中需要解决的重要问题。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于提供一种基于钌(Ⅱ)芳烃体系的配合物，其具有光致配体解离能力，并显示出对DNA的光损伤能力；本专利技术的目的之二在于提供一种基于钌(Ⅱ)芳烃体系的配合物的制备方法，其操作简单，收率较高；本专利技术的目的之三在于提供一种基于钌(Ⅱ)芳烃体系的配合物在光活化化疗药物方面的应用，在一定程度上可以为研发高效低毒的光活化药物提供重要的理论和实验依据。为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：技术方案一：一种基于钌(Ⅱ)芳烃体系的配合物，其特征在于，分子式为[(cym)Ru(bpy)(py-R)]2+[2PF6]2-；其中cym＝对甲基异丙基苯，结构式如下：bpy＝2,2'-联吡啶，结构式如下：py＝吡啶；结构式如下：基于钌(Ⅱ)芳烃体系的配合物的结构式如式(Ⅰ)所示：其中，R为NO2。技术方案二：一种基于钌(Ⅱ)芳烃体系的配合物的制备方法，包括如下步骤：(1)按照化学计量比称取[(p-cymene)RuCl2]2和2,2'-联吡啶，置于反应器中充分混合；(2)在反应器中加入甲醇溶液，回流反应4-4.5h；自然冷却至室温，加入2倍当量的AgNO3水溶液；室温搅拌过夜，过滤得滤液；优选，回流反应时间为4h；(3)向滤液中加入5倍当量的4-硝基吡啶，回流5-5.5h；旋干反应液得黄色固体粗产物；优选回流反应时间为5h；(4)将粗产物提纯；(5)提纯后的固体用去离子水溶解，加入饱和六氟磷酸铵水溶液得到沉淀，过滤，沉淀用去离子水洗涤，再用乙醚洗涤，真空干燥即得；所述步骤(2)-(3)均在惰性气体保护下进行。作为本专利技术的进一步改进，所述步骤(4)具体过程如下：用硅胶柱分离提纯，洗脱液为乙腈CH3CN、水H2O、饱和硝酸钾KNO3水溶液的混合物，体积比为CH3CN：H2O：KNO3＝50：5：1。作为本专利技术的进一步改进，所述惰性气体为氮气。本专利技术的合成路线如下：技术方案三：基于钌(Ⅱ)芳烃体系的配合物在光活化化疗药物方面的应用。与现有技术相比，本专利技术具有如下技术效果：本专利技术的配合物在黑暗条件下具有很好的化学稳定性，在光照条件下能够发生单齿配体的解离。DNA电泳实验表明，配合物在黑暗条件下不能对DNA产生损伤，但在光照条件具有损伤DNA的能力。本专利技术所述的配合物在光照条件下的细胞毒性比黑暗条件下明显增强，具体表现为黑暗和光照条件下，对人体肺癌细胞A549的IC50值分别为59.6(±5.2)μM和25.0(±1.9)μM，二者相差2.4倍。本专利技术的配合物可应用于光活化化疗药物中。附图说明附图1为配合物1(a)、2(b)3(c)(20μM)在PBS中黑暗放置24小时吸收光谱；附图2为配合物1(a)、2(b)3(c)光照吸收光谱变化；其中([1]＝[2]＝[3]＝20μM)；附图3为配合物1(a)、2(b)、3(c)光照30min前后1HNMR谱(溶剂CD3COCD3:D2O＝1:2)；附图4为钌芳烃配合物光致配体解离机制示意图；附图5为配合物1-3(100μM)光损伤pUC19DNA的凝胶电泳结果图；条带1和8为DNA对照，条带2：DNA+1(黑暗)，条带3：DNA+1(光照)，条带4：DNA+2(黑暗)，条带5：DNA+2(光照)，条带6：DNA+3(黑暗)，条带7：DNA+3(光照)。具体实施方式应理解本专利技术中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本专利技术。另外，对于本专利技术中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限值和下限值之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述的范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本专利技术内。这些较小范围的上限值和下限值可独立地包括或排除在范围内。另外，为了更好地说明本专利技术的内容，在下文的具体实施例中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本专利技术同样可以实施。在另外一些实施例中，对于本领域技术人员熟知的方法、手段未作详细描述，以便于凸显本专利技术的主旨。关于本专利技术的技术指标的测定方法均为本领域内使用标准方法，具体可参见最新的国家标准，除非另外说明。实施例1：配合物1-3的合成方法本实施例中所用试剂如下：[(p-cymene)RuCl2]2、2,2'-联吡啶、4-二甲氨基吡啶、4-硝基吡啶、吡啶、硝酸银、六氟磷酸铵购自AlfaAesar；实验用试剂未说明的为分析纯。配合物1的合成方法如下：准确称取122.5mg的[(p-cymene)RuCl2]2和62.5mg的bpy，置于反应容器中混合，向其中加入10mL的甲醇溶液溶解混合物，回流反应4h，待反应液冷却后加入10mL的AgNO3(136mg)水溶液。常温搅拌过夜，过滤得滤液。向滤液中加入5倍当量的py-N(CH3)2，回流反应5h。上述反应全部在N2保护下进行。旋干反应液得黄色固体粗产物。用硅胶柱分离提纯，洗脱液为乙腈CH3CN、水H2O、饱和硝酸钾KNO3水溶液的混合物，体积比为CH3CN：H2O：KNO3＝50：5：1；所得固体用少量水溶解，加入饱和六氟磷酸铵水溶液得到黄色沉淀。过滤，沉淀先用少量水洗涤，再用少量乙醚洗涤，真空干燥，得配合物1，称量后计算，产率43％。其中配合物1的结构式如下：配合物2的合成方法如下：准确称取122.5mg的[(p-cymene)RuCl2]2和62.5mg的bpy，置于反应容器中混合，向其中加入10mL的甲醇溶液溶解混合物，回流反应4h，待反应液冷却后加入10mL的AgNO3(136mg)水溶液。常温搅拌过夜，过滤得滤液。向滤液中加入5倍当量的吡啶，回流反应5h.上述反应全部在N2保护下进行。旋干反应液得黄色固体粗产物。用硅胶柱分离提纯，洗脱液为乙腈CH3CN、水H2O、饱和硝酸钾KNO3水溶液的混合物，体积比为CH3CN：H2O：KNO3＝50：5：1；所得固体用少量水溶解，加入饱和六氟磷酸铵水溶液得到黄色沉淀。过滤，沉淀先用少量水洗涤，再用少量乙醚洗涤，真空干燥，得配合物2，称量后计算，产率40％。配合物2的结构式如下：配合物3的合成方法如下：准确称取122.5mg的[(p本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种基于钌(Ⅱ)芳烃体系的配合物，其特征在于，分子式为[(cym)Ru(bpy)(py‑R)]

【技术特征摘要】
1.一种基于钌(Ⅱ)芳烃体系的配合物，其特征在于，分子式为[(cym)Ru(bpy)(py-R)]2+[2PF6]2-；其中cym＝对甲基异丙基苯，bpy＝2,2'-联吡啶，py＝吡啶；其结构式如式(Ⅰ)所示：其中，R为NO2。2.一种权利要求1所述的基于钌(Ⅱ)芳烃体系的配合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)按照化学计量比称取[(p-cymene)RuCl2]2和2,2'-联吡啶，置于反应器中充分混合；(2)在反应器中加入甲醇溶液，回流反应4-4.5h；自然冷却至室温，加入2倍当量的AgNO3水溶液；室温搅拌过夜，过滤得滤液；(3)向滤液中加入5倍当量的4-硝基吡啶，回流5-5.5h；旋干反应液得...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈永洁，刘珊，赵华，任佳璐，王倩，杜慧，
申请(专利权)人：重庆医科大学，
类型：发明
国别省市：重庆,50