本发明专利技术提供了新型的式(Ic)的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、和组合物。还提供了涉及所述化合物或组合物的用于在受试者中治疗或预防增殖性疾病(例如癌症(例如白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤)、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、自身炎症性疾病、以及自身免疫性疾病)的方法和试剂盒。使用本发明专利技术的化合物或组合物治疗患有增殖性疾病的受试者可以在所述受试者中抑制细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的异常活性，并且因此，诱导细胞凋亡和/或抑制转录。
Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
【技术实现步骤摘要】
细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的抑制剂本申请是基于申请日为2015年04月03日，申请号为201580024577.9(PCT/US2015/024357)，专利技术名称为：“细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的抑制剂”的专利申请的分案申请。
技术介绍
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族的成员在增殖中起关键的调节作用。在哺乳动物CDK当中独特的是，CDK7具有合并的激酶活性，从而调节细胞周期和转录这两者。在胞质中，CDK7以异三聚体复合体的形式存在并且被认为充当CDK1/2激活激酶(CAK)，借此CDK7对CDK1/2中的保守残基进行的磷酸化是为完全的催化CDK活性和细胞周期进展所必需的。在核中，CDK7形成RNA聚合酶(RNAP)II通用转录因子复合物的激酶核心并且负责将RNAPII的C末端结构域(CTD)磷酸化，这是基因转录起始中的一个必要的步骤。总之，CDK7的两个功能，即CAK和CTD磷酸化支持了细胞增殖、细胞循环、以及转录的关键方面。破坏RNAPIICTD磷酸化已经被证实优先影响具有短半衰期的蛋白质，包括抗细胞凋亡BCL-2家族的那些。癌细胞具有已经被证实的经由上调BCL-2家族成员来规避促细胞死亡信号转导的能力。因此，抑制人类CDK7激酶活性有可能产生抗增殖活性。对选择性CDK7抑制剂的发现已经受到了CDK家族成员的激酶结构域的高度的序列和结构相似性的阻碍。因此，需要发现和开发选择性CDK7抑制剂。这些CKD7抑制剂有希望作为用于治疗CLL和其它癌症的治疗剂。附图说明图1A-1C是示例性的式I化合物的表。
技术实现思路
本专利技术提供了CDK蛋白质家族中的一种或多种的抑制剂。本专利技术还提供了CDK7抑制剂，特别是式(I)或式(II)的选择性CDK7抑制剂、以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、和组合物。本专利技术另外提供了使用本专利技术的化合物、以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、和组合物来研究对CDK7和CDK12和/或CDK13的抑制以及作为治疗剂来预防和/或治疗与CDK7和/或CDK12和/或CDK13的过表达和/或异常活性相关的疾病的方法。在某些实施方案中，本专利技术的化合物用于预防和/或治疗受试者的增殖性疾病(例如癌症(例如白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤)、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、自身炎症性疾病、以及自身免疫性疾病)。在一个方面，本专利技术提供了结构式(Ic)的化合物：以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、和同位素标记的衍生物，其中环A"、R7、R8、R10、R12、R21a、o以及其子变量如本文所定义。在另一个方面，本专利技术提供了药物组合物，所述药物组合物包含式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、或同位素标记的衍生物、以及任选的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包括治疗有效量的式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、或同位素标记的衍生物。所述药物组合物可以用于治疗和/或预防增殖性疾病或感染性疾病。在另一个方面，本专利技术提供了用于治疗和/或预防增殖性疾病的方法。示例性增殖性疾病包括癌症(例如白血病、黑色素瘤、多发性骨髓瘤)、良性赘生物、血管生成、炎症性疾病、自身炎症性疾病、以及自身免疫性疾病。在其它实施方案中，本专利技术提供了用于治疗和/或预防感染性疾病(例如病毒感染)的方法。在再另一个方面，本专利技术提供了在生物样品或受试者中下调CDK7的表达的方法。本专利技术的另一个方面涉及在生物样品或受试者中抑制CDK7的活性的方法。本专利技术还提供了在生物样品或受试者中抑制细胞生长的方法。在再另一个方面，本专利技术提供了在生物样品或受试者中诱导细胞凋亡的方法。在又另一个方面，本专利技术提供了用于治疗受试者的增殖性疾病的式(Ic)的化合物、以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、和组合物。在又另一个方面，本专利技术提供了用于治疗或预防受试者的感染性疾病的式(Ic)的化合物、以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、和组合物。在某些实施方案中，所述感染性疾病是病毒感染。本专利技术的另一个方面涉及试剂盒，所述试剂盒包括具有式(Ic)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、或同位素标记的衍生物、或其药物组合物的容器。在某些实施方案中，本文所述的试剂盒还包括有关施用式(Ic)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、或同位素标记的衍生物、或其药物组合物的说明书。在再另一个方面，本专利技术提供了用式(Ic)的化合物抑制其它CDK，特别是CDK12和/或CDK13的方法。本专利技术的一个或多个实施方案的细节阐述于本文中。根据具体实施方式、附图、实施例、以及权利要求书，本专利技术的其它特征、目的以及优势将是显而易见的。定义特定的官能团和化学术语的定义更详细地描述于下文中。化学元素是根据《元素周期表(PeriodicTableoftheElements)》,CAS版本,《化学和物理手册(HandbookofChemistryandPhysics)》,第75版,封二来鉴定的，并且特定的官能团大体上如其中所述来定义。此外，有机化学的一般原理以及特定的官能部分和反应性描述于以下文献中：ThomasSorrell,《有机化学(OrganicChemistry)》,大学科学书籍出版社(UniversityScienceBooks),索萨利托(Sausalito),1999；Smith和March,《马奇高等有机化学(March’sAdvancedOrganicChemistry)》,第5版,约翰·威利父子公司(JohnWiley&Sons,Inc.),纽约(NewYork),2001；Larock,《综合有机转化(ComprehensiveOrganicTransformations)》,VCH出版公司(VCHPublishers,Inc.),纽约,1989；以及Carruthers,《一些现代有机合成方法(SomeModernMethodsofOrganicSynthesis)》,第3版,剑桥大学出版社(CambridgeUniversityPress),剑桥(Cambridge),1987。除非另有说明，否则本文所描绘的结构还意图包括所述结构的所有异构体(例如对映体、非对映体、以及几何(或构象))形式；例如，每一个不对称中心的R型和S型构型、Z型和E型双键异构体、以及Z型和E型构象异构体。因此，本专利技术的化合物的单个立体化学异构体以及对映体、非对映体、和几何(或构象)混合物落入本专利技术的范围内。除非另有说明，否则本专利技术的化合物的所有互变异构形式落入本专利技术的范围内。此外，除非另有说明，否则本文所描绘的结构还意图包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。举例来说，具有本专利技术的结构并且包括氢被氘或氚置换、或碳被13C或14C富集碳置换的化合物落入本专利技术的范围内。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有结构式(Ic)的化合物：
【技术特征摘要】
2014.04.04 US 61/975,457;2014.09.22 US 62/053,7411.一种具有结构式(Ic)的化合物：或其药学上可接受的盐、其溶剂化物、水合物、互变异构体、立体异构体、或同位素标记的衍生物，其中：环A"选自以及R7、R8以及R10中的每一个独立地选自氢和甲基；R21a选自-Cl、-CN、-CF3、-CH3、以及-CH2CH3；并且每一个R12在存在时是卤代；并且o是0、1、2、或3。2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有结构式(Ic')：其中R7、R8、R10、R21a、R12以及o如权利要求1中所定义。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中每一个R12在存在时是氟代。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中o是0。5.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自化合物106、化合物110、化合物248、化合物261、化合物262、化合物264、化合物265、化合物267、化合物269、化合物282、化合物294、化合物377、化合物390、化合物399、化合物403、化合物407、化合物411、化合物412、化合物413中的任一种。6.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至5中...
【专利技术属性】
技术研发人员：K斯普罗特，JJ马里诺，D施密特，MA西迪基，S西布拉特，S罗伊，DK温特，
申请(专利权)人：希洛斯医药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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