【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为αV整联蛋白拮抗剂的吲唑衍生物相关申请的交叉引用本申请要求2016年11月8日提交的美国临时申请序列号62/418,842的优先权，将其通过引用并入本文。
本专利技术涉及作为αV整联蛋白拮抗剂的经取代的唑酰胺和胺、包含此类化合物的药物组合物，并且涉及其在疗法(特别是治疗或预防在人类中显示αV整联蛋白拮抗剂的疾病、障碍和病症)中的用途。
技术介绍
整联蛋白属于参与细胞与各种细胞外基质蛋白的粘附、细胞-细胞相互作用、细胞迁移、增殖、存活，并参与维持组织完整性的α/β异二聚体跨膜蛋白的大家族(Barczyk等人CellandTissueResearch2010,339,269；Srichai,M.B.；Zent,R.于Cell-ExtracellularMatrixInteractionsinCancer,2010)。在哺乳动物中，存在24种α/β整联蛋白异二聚体，它们已知来自18种α和8种β亚基的各种组合。转化生长因子-β(TGF-β)在驱动作为纤维化、细胞生长和自身免疫性疾病的基础的许多病理过程中具有主要作用。阿尔法V(αV)整联蛋白(包括αVβ1、αVβ3、α...
【技术保护点】
1.一种式(Ia)或(Ib)的化合物：
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.08 US 62/418,8421.一种式(Ia)或(Ib)的化合物：其中：A、E、G和J独立地是N、C或CH，条件是A、E、G和J中的至少一个是与Y附接的C；L1和L2各自独立地是C1-4亚烷基；X是被0个、1个或2个R8a取代的C1-4亚烷基；Y是共价键、O、S、NH、-O-(C1-3亚烷基)-、-S-(C1-3亚烷基)-或-NH-(C1-3亚烷基)-，其中所述C1-3亚烷基各自独立地被0个、1个或2个R8b取代；m是1或2的整数；r是0、1、2或3的整数；R1是选自以下的精氨酸模拟部分其中每个精氨酸模拟物部分中的一个星号是与X的附接点，并且其他两个星号是氢；R2是氢、卤代或C1-6烷基；R3是氢、C1-6烷基、3元至10元碳环基、碳环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、3元至14元杂环基、杂环基烷基、5元至14元杂芳基或杂芳基烷基，其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R6取代；R3a是氢；或者R3a和R3与它们所附接的原子一起形成3元至6元碳环或杂环的环，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；R4是氢、C1-6烷基、3元至10元碳环基、碳环基烷基、3元至10元杂环基、杂环基烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至14元杂芳基、杂芳基烷基、-S(O)mR7、-C(O)NRaRb、-NHC(O)ORa、-NHC(O)NRaRb、-NHC(O)R7、-OC(O)NRaRb、-OC(O)R7、-NHS(O)mNRaRb或-NHS(O)mR7；其中所述烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R9取代；R5是氢、R5a或选自以下的结构部分R5a和R5b各自独立地是C1-6烷基、苯基、苄基或5元至7元杂环基；其中所述烷基、苯基和杂环基各自独立地被0个至3个R5d取代；R5c是C1-6烷基或5元至7元碳环基；其中所述C1-6烷基、苯基和杂环基各自独立地被0个至3个R5d取代；并且R5d在每次出现时独立地是卤代、OH、烷氧基、氧代或烷基；或者可替代地，两个相邻的R5d与它们所附接的原子一起形成碳环基部分；R6是卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、硝基、-S(O)mR12、C1-6烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代氨基烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基羰基、6元至10元芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、5元至10元杂芳基、3元至6元碳环基或3元至7元杂环基；其中所述烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个或2个R10取代；R7各自独立地是C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6氨基烷基、C1-6卤代烷基、6元至10元芳基、芳基烷基、5元至10元杂芳基、环烷基或杂环烷基；其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个、2个或3个R11取代；R8a和R8b在每次出现时独立地是卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；R9各自独立地是卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、硝基、C1-6烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代氨基烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基羰基、6元至10元芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、5元至10元杂芳基、3元至6元碳环基或3元至7元杂环基；其中所述烷基、芳基、杂芳基、碳环基或杂环基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被0个、1个或2个R13取代；R10是卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯或磺酰胺；R11在每次出现时独立地是卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基或卤代烷氧基；R12是-N(RxRy)、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟基烷基或C1-6氨基烷基；R13是卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯或磺酰胺；Ra和Rb在每次出现时独立地是氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、6元至10元芳基、5元至10元杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或烷氧基烷基；或者可替代地，Ra和Rb与它们所附接的原子一起形成3元或8元碳环或杂环的环；其中所述芳基和杂芳基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；并且所述碳环基和杂环基，它们本身或作为另一个基团的一部分，各自独立地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤代、氰基、羟基、氨基、氧代、C1-6烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、酰胺基、氨基甲酸酯和磺酰胺；Re是OH、氨基、酰胺基、氨基甲酸酯、磺酰胺、C1-4烷基、卤代、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基；Rf是H、CH3、CH2CH3或C(O)OCH2CH3；Rg选自CH3、CH2CCl3、苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基、苄基、并且Rx和Ry各自独立地是氢或C1-6烷基；或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的化合物，其中所述式(Ia)或(Ib)的化合物由结构式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)表示：3.权利要求1的化合物，其中所述式(Ia)或(Ib)的化合物由结构式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)表示：4.权利要求1的化合物，其中所述式(Ia)或(Ib)的化合物由结构式(IVa)、(IVb)、(IVc)、(IVd)、(IVe)或(IVf)表示：5.权利要求1的化合物，其中R1选自6.权利要求1的化合物，其中R3a是氢；并且R3是氢或选自以下的结构部分7.权利要求1的化合物，其中R4是氢或选自以下的结构部分8.权利要求1的化合物，其中R5是H或R5a；并且R5a是甲基、乙基、异丙基、正丁基、异戊基或选自以下的结构部分9.权利要求1的化合物，其中X是C1-4亚烷基；并且Y是共价键或O。10.权利要求1的化合物，其选自：3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(4-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-2H-吲唑-2-基)丙酸；3-苯基-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-2H-吲唑-2-基)丙酸；(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2H-吲唑-2-基)丙酸；(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(6-((2-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)甲基)-2H-吲唑-2-基)丙酸；(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(6-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-2H-吲唑-2-基)丙酸；(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(6-(2-(2-甲基-5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-3-基)乙基)-2H-吲唑-2-基)丙酸；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)吡唑并[4,3-b]吡啶-1-基)丙酸；3-(5-(2-((4,5-二氢咪唑-2-基)氨基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙酸；3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)-2-((2,4,6-三甲基苯基)磺酰胺基)丙酸；2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(喹喔啉-2-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；(R)-3-(喹喔啉-2-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；(S)-3-(喹喔啉-2-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(3,5-二氯苯基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(喹喔啉-2-基)-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(3,5-二氯苯基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(喹喔啉-2-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(二苯并[b,d]呋喃-3-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(喹喔啉-2-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(3,5-二氯苯基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-3-(4-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(二苯并[b,d]呋喃-3-基)-3-(4-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；6,6,6-三氟-3-(4-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吲唑-1-基)己酸；3-(3,5-二氯苯基)-3-(4-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(喹喔啉-2-基)-3-(4-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；(R)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；(S)-3-(3-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-(4-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；(R)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(5-氯吡啶-3-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(3,5-二氯苯基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-环丙基-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)辛酸；3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(喹啉-3-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸(48)；3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)-3-(噻吩-2-基)丙酸；3-(吡啶-3-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(3-氰基苯基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(5-氟吡啶-2-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(二苯并[b,d]呋喃-2-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(2-甲基苯并[d]噻唑-5-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(4-苯氧基苯基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(3-吗啉代苯基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(3-(1H-吡咯-1-基)苯基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(吡啶-2-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(1-丙基吡唑-4-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2H-吲唑-2-基)丙酸；(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(6-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-2H-吲唑-2-基)丙酸；3-(2-甲基嘧啶-5-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；(S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(5-(3-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)丙基)-2H-吲唑-2-基)丙酸；3-(3-(3,5-二甲基吡唑-1-基)苯基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；4-(4-(苄基氧基)苯基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丁酸；3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(3-甲基-5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；(3S)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-3-(6-(2-(1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙基)-2H-吲唑-2-基)丙酸；4-苯基-2-((5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)甲基)丁酸；3-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；3-(吡啶-4-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；2-(1-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)环丙基)乙酸；3-(2-乙氧基嘧啶-5-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丙酸；4-(4-氟苯基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8-萘啶-2-基)乙氧基)-1H-吲唑-1-基)丁酸；3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-3-(5-(2-(5,6,7,8-四氢-1,8...
【专利技术属性】
技术研发人员：叶向阳，C·L·莫拉莱斯，M·A·哈根斯，E·穆尔，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US
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