用细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)抑制剂治疗生物标志物鉴定的患者的癌症的方法技术

本发明专利技术涉及鉴定患有各种类型癌症的患者的方法，这些患者更可能对在单独或与第二治疗剂(例如，另一种抗癌疗法)联合施用或使用时本文所述的CDK7抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗产生反应。基于某些生物标志物(例如，RB1或另一个E2F通路成员)的一个或多个特征(例如，基因拷贝数或表达水平)来鉴定患者。此外，本发明专利技术涉及用本文所述的CDK7抑制剂或其药学上可接受的盐单独或与第二治疗剂联合治疗经鉴定的患者的方法。另一方面，本发明专利技术的特征在于包括用于治疗如本文所述鉴定的患者的说明书的试剂盒。书的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)抑制剂治疗生物标志物鉴定的患者的癌症的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年10月29日提交的美国临时申请第62/927,561号的申请日的权益，其内容通过引用整体并入本文。
[0003]专利技术背景
[0004]医疗保健的长期演进已经到了开始实现生物标志物分析承诺的时间点。当医生可以将患者、甚至是那些具有许多相似生特征并表现出给定疾病的普遍症状的患者分层到更具体的组时，他们可以更好地为每个患者量身定制治疗并优化结果。然而，开发分子诊断技术具有挑战性，并且很少能够商用。

技术实现思路

[0005]本专利技术的特征尤其在于用于鉴定可用本文所述的CDK7抑制剂治疗的癌症患者的诊断方法(即，用于选择可治疗的患者的诊断方法)以及用单独或与一种或多种额外的治疗剂(例如，第二抗癌剂)联合的此类抑制剂治疗所鉴定的患者的方法，如下文进一步描述。诊断方法包括鉴定有可能对本文公开的CDK7抑制剂治疗有良好反应的癌症患者的步骤，如下文显示和进一步描述。治疗方法包括将此类CDK7抑制剂施用于所鉴定的患者的步骤，其反应可以是，例如，显著抑制肿瘤生长(TGI；例如超过约80％至90％的TGI和/或即使在停止治疗之后仍继续抑制肿瘤)。因此，本专利技术涵盖了其中患者仅被诊断为治疗的良好候选者(即，鉴定为可进行治疗的患者)的方法，其中已被确定为治疗的良好候选者(例如，先前所鉴定的患者)的患者接受了治疗的方法，以及要求患者如本文所述既被诊断也接受治疗的方法。
[0006]当我们提及“本文所述的CDK7抑制剂”时，我们表示包括本文所述那些化合物的任何一种的化合物，包括式(I)的化合物：
[0007][0008]或其药学上可接受的盐，其中：
[0009]环A是选自的双环6,5环系统，并且包含不超过四个环氮原子；
[0010]X是N或C(R6)，其中R6是氢、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CH2F、
‑
CHF2或
‑
CF3；
[0011]每个Y独立地是N或C(R7)，其中R7是氢或R5；
[0012]Z是N或C(R8)，其中R8是氢或氟；
[0013]R1是氢、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
(C1‑
C6‑
亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C4‑
烷基)、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
(C3‑
C8环烷基)、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
杂环基、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
杂芳基、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
N(R1’
)2、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NR1’‑
S(O)2‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NR1’‑
SO2‑
N(R1’
)2、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
S(O)2‑
(C1‑
C4烷基)或
‑
(C1‑
C6亚烷基
‑
S(O)2‑
N(R1’
)2，其中R1的任何烷基、亚烷基、环烷基、杂环基或杂芳基部分任选地被取代；
[0014]每个R1’
独立地是氢或任选地取代的C1‑
C6烷基，或
[0015]两个R1’
任选地与它们所结合的氮原子一起形成包含至多2个选自N、O和S的额外杂原子的4
‑
6元、任选地取代的杂环基或杂芳基环，其中：
[0016]如果存在，每个R2独立地是卤素、
‑
OH、
‑
CN、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
(C3‑
C8环烷基)、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
杂环基、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
杂芳基、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
芳基、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
C(O)
‑
杂环基、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
C(O)
‑
杂芳基、
‑
O
‑
(C1‑
C6‑
烷基)；
‑
O
‑
(C1‑
C6‑
亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C4‑
烷基)；
‑
O
‑
(C1‑
C4‑
亚烷基)
‑
(C3‑
C8环烷基)、
‑
O
‑
(C1‑
C6‑
亚烷基)
‑
杂环基、
‑
O
‑
(C1‑
C6‑
亚烷基)
‑
杂芳基或
‑
O
‑
(C1‑
C6‑
亚烷基)
‑
芳基，或
[0017]R1和任何R2与它们所结合的原子一起形成与哌啶环稠合、螺合或桥接的任选地取代的杂环基或杂芳基环，或
[0018]两个R2一起形成氧代(＝O)，或与它们所结合的一个或多个原子以及任何居间的环原子一起形成与哌啶环稠合、螺合或桥接的任选地取代的芳基、环烷基、杂环基或杂芳基环，
[0019]其中R2的任何烷基、亚烷基、环烷基、杂环基或杂芳基部分、R1与R2一起形成的任何环、或者两个R2一起形成的任何环任选地被取代：
[0020]R3是氢、卤素、
‑
CN、任选地取代的
‑
C1‑
C6烷基或任选地取代的C3‑
C8环烷基；
[0021]R4是卤素、
‑
CN、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、
‑
S
‑
C1‑
C6烷基或C3‑
C8环烷基，其中R4的任何烷基、烯基或炔基部分任选被取代；
[0022]每个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.结构式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐在治疗选择的患者的癌症中的用途，其中环A是选自的双环6,5环系统，并且包含不超过四个环氮原子；X是N或C(R6)；每个Y独立地是N或C(R7)；Z是N或C(R8)；R1是氢、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
O
‑
(C1‑
C6‑
亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C4‑
烷基)、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
碳环基、
‑
C(O)
‑
O
‑
(C1‑
C6亚烷基)、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
杂环基、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
杂芳基、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
N(R1’
)2、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NR1’‑
S(O)2‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NR1’‑
SO2‑
N(R1’
)2、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
S(O)2‑
(C1‑
C4烷基)或
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
S(O)2‑
N(R1’
)2，其中R1的任何碳环基、杂环基或杂芳基部分任选地被取代，并且其中R1的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个独立选择的一价取代基取代；每个R1’
独立地是氢或任选地取代的C1‑
C6烷基，或两个R1’
任选地与它们所结合的氮原子一起形成包含至多2个选自N、O和S的额外杂原子的4
‑
6元、任选地取代的杂环基或杂芳基环，其中：如果存在，每个R2独立地是卤素、
‑
OH、
‑
CN、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
碳环基、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
杂环基、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
杂芳基、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
芳基、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
C(O)
‑
杂环基、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
C(O)
‑
杂芳基、
‑
O
‑
(C1‑
C6‑
烷基)、
‑
O
‑
(C1‑
C6‑
亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C4‑
烷基)、
‑
O
‑
(C1‑
C4‑
亚烷基)
‑
碳环基、
‑
O
‑
(C1‑
C6‑
亚烷基)
‑
杂环基、
‑
O
‑
(C1‑
C6‑
亚烷基)
‑
杂芳基、
‑
O
‑
(C1‑
C6‑
亚烷基)
‑
芳基、
‑
NH
‑
C(O)
‑
C1‑
C4烷基或
‑
C(O)
‑
NH
‑
(未取代的C1‑
C4烷基)，或R1和任何R2与它们所结合的原子一起形成与哌啶环稠合、螺合或桥接的任选地取代的杂环基或杂芳基环，或两个R2一起形成氧代，或与它们所结合的一个或多个原子以及任何居间的环原子一起形成与哌啶环稠合、螺合或桥接的任选地取代的芳基、碳环基、杂环基或杂芳基环，其中，除非另有说明，R2的任何碳环基、杂环基或杂芳基部分、通过R1与R2一起形成的任何环、或者通过两个R2一起形成的任何环任选地被取代，并且其中R2的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个独立选择的一价取代基取代；R3是氢、卤素、
‑
CN、任选地取代的
‑
C1‑
C6烷基或任选地取代的碳环基；R4是卤素、
‑
CN、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C2‑
C6烯基、C2‑
C6炔基、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、
‑
S
‑
C1‑
C6烷基或碳环
基，其中R4的任何烷基、烯基、炔基或碳环基部分任选被取代；每个R5独立地是卤素、
‑
OH、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
CN、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
C(O)OH、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
C(O)
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
C(O)
‑
N(R1’
)2、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
S(O)2‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
S(O)2‑
N(R1’
)2、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
P(O)
‑
O
‑
(C1‑
C4烷基)2、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
P(O)
‑
(C1‑
C4烷基)(O
‑
C1‑
C4烷基)、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
P(O)(C1‑
C4烷基)2、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
碳环基、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
杂环基、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
杂芳基、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
C(O)
‑
杂环基、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
C(O)
‑
杂芳基、
‑
O
‑
(C1‑
C6‑
烷基)、
‑
O
‑
(C1‑
C6‑
亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C4‑
烷基)、
‑
O
‑
(C0‑
C6‑
亚烷基)
‑
碳环基、
‑
O
‑
(C1‑
C6‑
亚烷基)
‑
杂环基、
‑
O
‑
(C1‑
C6‑
亚烷基)
‑
杂芳基、苯基、
‑
(C2‑
C4亚烯基)
‑
苯基、
‑
S(O)
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
S
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
S(O)
‑
OH或
‑
S(O)2‑
OH，其中R5的任何烷基、亚烷基、亚烯基、碳环基、杂环基、苯基和杂芳基部分任选被取代；或两个连位R5与它们所结合的环原子一起形成任选地取代的碳环基或任选地取代的杂环基，其中每个碳环基或杂环基与环A稠合；R5’
是氢、
‑
CN、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
S(O)2‑
N(R1’
)2、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
碳环基、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
C(O)
‑
N(R1’
)2、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
芳基、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
杂环基、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
杂芳基、
‑
(C0‑
C6亚烷基)
‑
S(O)2‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C3亚烷基)
‑
C(O)
‑
N(R1’
)2、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C4亚烷基)
‑
P(O)(C1‑
C4烷基)2、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C4亚烷基)
‑
P(O)(C1‑
C4烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C4亚烷基)
‑
P(O)
‑
(O
‑
C1‑
C4烷基)2、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C4亚烷基)
‑
S(O)2‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C4亚烷基)
‑
S(O)2‑
N(R1’
)2、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
碳环基、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
杂芳基、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
杂环基、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
P(O)(C1‑
C4烷基)2、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
P(O)(C1‑
C4烷基)
‑
O
‑
(C1‑
C4烷基)、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
P(O)
‑
(O
‑
C1‑
C4烷基)2、
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
C(O)
‑
(C1‑
C4烷基)和
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
C(O)OH，其中R5’
的任何烷基、亚烷基、碳环基、杂环基和杂芳基部分任选被取代；R5’
和任何R5与它们所结合的环原子一起形成任选地取代的杂环基，其中每个杂环基与环A稠合；R6是氢、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CH2F、
‑
CHF2或
‑
CF3；每个R7独立地是氢或R5；R8是氢或氟；和n是0、1、2、3或4；其中所述化合物不是下列化合物之一或其药学上可接受的盐：
其中所述患者已被确定患有癌症，其中：(a)选自RB1、RBL1、RBL2、CDKN2A、CDKN2B、CDKN2C、CDKN2D、CDKN1A、CDKN1B、CDKN1C和FBWX7的基因经突变、经基因缺失、含有表观遗传改变、经易位、以等于或低于预定阈值的水平转录、或者编码以等于或低于预定阈值的水平翻译或相对于参考标准具有降低的活性的蛋白质；(b)选自E2F1、E2F2、E2F3、E2F4、E2F5、E2F6、E2F7、E2F8、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、CCNA1、CCNB1、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1和CCNE2的基因经突变、经基因获得或扩增、含有表观遗传改变、经易位、以等于或高于预定阈值的水平转录、或者编码以等于或高于预定阈值的水平翻译或相对于参考标准具有增加的活性的蛋白质；(c)基因Bcl2样1经突变、含有表观遗传改变、经易位、以等于或低于预定阈值的水平转录、或者编码以等于或低于预定阈值的水平翻译或相对于参考标准具有降低的活性的BCL
‑
xL蛋白。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中环A是：
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中环A是：4.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中R1是氢、环丙基、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2OCH3、
‑
CH(CH3)2或
‑
CH2CH(CH3)2，或者R1与一个R2及各自附接的环原子一起形成桥环，所述桥环与R1和R2所结合的环一起形成5.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中R1是氢。6.权利要求1至5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中n是0、1、2或3，并且如果存在，每个R2独立地是氟、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
OH、
‑
CH(CH3)2、
‑
C(O)NHCH3、
‑
NHC(O)CH2CH3、3
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
恶二唑
‑5‑
基、1,2,4
‑
三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑3‑
基、8
‑
(甲基磺酰基)
‑
1,2,4
‑
三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑3‑
基、吡咯烷
‑1‑
基羰基、3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基羰基或未取代的苯基；或不同原子上的两个R2与它们所结合的原子及任何居间的环原子一起形成环，所述环与两个R2所结合的哌啶环一起形成或与同一个环原子结合的两个R2一起形成氧代，或与它们所结合的原子一起形成环，所述环与两个R2所结合的哌啶环一起形成：结合的哌啶环一起形成：7.权利要求1至6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中n是0、1、2或3，并且如果存在，每个R2独立地是氟、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
OH、
‑
CH(CH3)2、
‑
C(O)NHCH3、
‑
NHC(O)CH2CH3、3
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
恶二唑
‑5‑
基、1,2,4
‑
三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑3‑
基、8
‑
(甲基磺酰基)
‑
1,2,4
‑
三唑并[4,3
‑
a]吡啶
‑3‑
基、吡咯烷
‑1‑
基羰基、3
‑
羟基吡咯烷
‑1‑
基羰基或未取代的苯基；或不同原子上的两个R2与它们所结合的原子及任何居间的环原子一起形成环，所述环与两个R2所结合的哌啶环一起形成或与同一个环原子结合的两个R2一起形成氧代，或与它们所结合的原子一起形成环，所述
环与两个R2所结合的哌啶环一起形成所结合的哌啶环一起形成8.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中n是0。9.权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中R3是氢。10.权利要求1至9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中R4是氯、氟、溴、碘、环丙基、
‑
CN、
‑
CF3、
‑
CH2CF3、
‑
CH2CH2F、
‑
CH3、
‑
CH2CH3、
‑
CH2CH2CH3、
‑
CH(CH3)2、
‑
CH2CH(CH3)2、
‑
OCH3、
‑
CH(OH)CH3、
‑
CH＝CH2、
‑
C(O)CH3、
‑
OCHF2、S
‑
CH3、
‑
S
‑
CHF2、
‑
S
‑
CF3或
‑
C
‑
CF。11.权利要求1至10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中每个R7是氢、氟、氯、溴、
‑
CN、
‑
CH3、
‑
CH2CH2C(CH3)2OH、
‑
C(O)
‑
CH3、
‑
C(O)OH、
‑
C(O)
‑
NH
‑
CH3、
‑
P(＝O)(OCH2CH3)2、
‑
P(＝O)(OCH2CH3)CH3、
‑
S(O)2CH3、
‑
P(O)
‑
(CH3)2、
‑
P(O)
‑
(CH2CH3)2、
‑
S(O)2N(CH3)2、
‑
S(O)2CH(CH3)2、
‑
S(O)2CH2F、
‑
S(O)2CHF2、
‑
SCHF2、
‑
S(O)CHF2、
‑
S(O)OH、
‑
S(O)2OH、
‑
S(O)2NHCH3、
‑
(CH2)4CH3、
‑
CH2S(O)2CH3/
‑
S(O)2‑
CH2CH3、1H
‑
吡唑
‑4‑
基、1
‑
甲基吡唑
‑4‑
基、1,3
‑
二甲基
‑
吡唑
‑4‑
基、5
‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基、1
‑
甲基
‑2‑
氧代咪唑烷
‑3‑
基、4
‑
甲基咪唑
‑1‑
基、吗啉
‑4‑
基、吡啶
‑4‑
基、哒嗪
‑4‑
基、4
‑
羟基环己基、4
‑
羟基
‑4‑
甲基环己基、5
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基、5
‑
甲基、1,2,4
‑
恶二唑
‑3‑
基、1,3
‑
二甲基哒嗪
‑4‑
基、1,5
‑
二甲基哒嗪
‑4‑
基、3
‑
甲基
‑
1H
‑
哒嗪
‑4‑
基，1
‑
(2
‑
甲基
‑2‑
羟丙基)哒嗪
‑4‑
基、咪唑
‑1‑
基、1
‑
甲基
‑5‑
氰基吡咯
‑3‑
基、5
‑
氰基
‑
1H
‑
吡咯
‑3‑
基、以及...

【专利技术属性】
技术研发人员：JG霍德格森，LH约翰森，
申请(专利权)人：希洛斯医药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：