特罗司他马尿酸盐在制备抗蜱传脑炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒和基孔肯雅热病毒感染药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，关于特罗司他马尿酸盐(TelotristatEtiprate)在制备抗蜱传脑炎病毒(TBEV)、西尼罗病毒(WNV)、黄热病毒(YFV)和基孔肯雅热病毒(CHIKV)感染药物中的应用。所述抗TBEV、WNV、YFV和CHIKV感染药物是以特罗司他马尿酸盐为唯一的活性成份，或包含特罗司他马尿酸盐的药物组合物，所述抗TBEV、WNV、YFV和CHIKV感染药物是指预防或治疗TBEV、WNV、YFV和CHIKV感染的药物。YFV和CHIKV感染的药物。YFV和CHIKV感染的药物。

Application of troostat hippurate in the preparation of drugs against tick borne encephalitis virus, West Nile virus, yellow fever virus and Chikungunya virus infection

【技术实现步骤摘要】
特罗司他马尿酸盐在制备抗蜱传脑炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒和基孔肯雅热病毒感染药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及特罗司他马尿酸盐(Telotristat Etiprate)在制备抗蜱传脑炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒和基孔肯雅热病毒感染药物中的应用。

技术介绍

[0002]特罗司他马尿酸盐(Telotristat Etiprate)是一种口服有效的色氨酸羟化酶抑制剂，临床用于治疗类癌瘤综合征。
[0003]蜱传脑炎病毒(Tick
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borne encephalitis virus,TBEV)又称森林脑炎病毒，为黄病毒科黄病毒属。蜱传脑炎(TBE)是由TBEV引起的以中枢神经系统病变为主要特征的自然疫源性疾病。人感染病毒的主要途径是被携带TBEV的蜱虫叮咬，还可因摄入TBEV污染的奶制品而感染。TBE的分布具有明显的地域性，与传播媒介密切相关。近年来，在中国东北、俄罗斯东部及日本北部TBE的发病呈现上升趋势，疫区范围也在不断扩大。目前用于预防TBEV感染的灭活疫苗的免疫原性较低，诱导中和抗体的维持时间较短，且在林区职业人群以外可能暴露人群的接种率较低。目前无TBE特异治疗药物。
[0004]西尼罗病毒(West Nile virus,WNV)属黄病毒科黄病毒属，为单股正链RNA病毒，可引起人和动物发生西尼罗河热和西尼罗病毒脑膜脑炎，库蚊是其主要的传播媒介，鸟类是该病毒的中间宿主，而人和马则是终端宿主。WNV病广泛分布于非洲、中东、欧洲的部分地区。1999年夏季，WNV首次登陆美国，随后几年内在北美和中美洲迅速传播，导致美国和加拿大等国家历史上虫媒病毒感染的最大流行。目前尚无针对WNV感染的人用疫苗以及治疗药物。虽然我国至今没有WNV感染疫情发生，但有输入性传播的可能。
[0005]黄热病毒(Yellow fever virus,YFV)与寨卡病毒(ZIKV)、西尼罗河病毒(WNV)和登革热病毒(DENV)等同属黄病毒科黄病毒属，是以伊蚊为传播媒介，当前主要流行于非洲和南美洲的热带、亚热带地区。黄热病毒可引起严重危害人类健康的黄热病，表现为黄疸，出血、甚至多系统的器官衰竭。虽有减毒疫苗，但疫苗在流行区的接种覆盖率有限，每年均有疫情发生。我国近年来曾有多例输入性感染者。目前尚无针对YFV感染的特异治疗药物。
[0006]基孔肯雅热病毒(Chikungunya fever virus,CHIKV)属于披膜病毒科甲病毒属，主要由埃及伊蚊和白蚊伊蚊为传播媒介，基因组为单股正链RNA，可致基孔肯雅热，虽致死率不高，但被感染人群丧失劳动力，导致严重的社会影响与经济损失。CHIKV于1952
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1953年在坦桑尼亚首次分离，随后在非洲和亚洲地区暴发流行。2005年后CHIKV再次在全球多地数次暴发，并在法国、意大利、中国出现散在的输入性病例，特别是CHIKV东中南非型E1蛋白发生突变(E1
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A226V)使其可有效通过白蚊伊蚊传播，不仅对热带和亚热带地区，还对白蚊伊蚊广泛存在的温带地区的民众构成了潜在威胁。目前尚无针对CHIKV感染的疫苗以及特异治疗药物。

技术实现思路

[0007]本专利技术旨在提供特罗司他马尿酸盐的一种新用途。
[0008]本专利技术提供了特罗司他马尿酸盐在制备抗蜱传脑炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒和基孔肯雅热病毒感染药物中的应用。
[0009]所述特罗司他马尿酸盐的化学结构式如下：
[0010][0011]本专利技术所述的应用，其特征在于：所述抗蜱传脑炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒和基孔肯雅热病毒感染药物是以特罗司他马尿酸盐为唯一的活性成份，或包含特罗司他马尿酸盐的药物组合物。
[0012]本专利技术所述的应用，其特征在于：所述包含特罗司他马尿酸盐的药物组合物是指特罗司他马尿酸盐与药学上允许的一种或多种辅料构成的药物组合物。
[0013]本专利技术所述的应用，其特征在于：所述药物用于预防或治疗蜱传脑炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒和基孔肯雅热病毒的感染。
[0014]本专利技术利用TBEV感染易感细胞的实验操作体系，从临床批准的药物小分子库中筛选可抑制TBEV感染的候选小分子药物，筛选出特罗司他马尿酸盐能有效抑制TBEV对人肝癌细胞Huh7感染，其细胞毒性低，并且对WNV、YFV、CHIKV均具有抑制作用，可作为潜在的抗TBEV、WNV、YFV、CHIKV药物，具有应用前景。
附图说明
[0015]图1.特罗司他马尿酸盐保护BHK细胞抵抗蜱传脑炎病毒感染的效果；
[0016]即BHK细胞以蜱传脑炎病毒感染，同时加入特罗司他马尿酸盐(终浓度10μM)或溶剂DMSO(终浓度0.12％)，或不以蜱传脑炎病毒感染(未加病毒)，72小时后加入CCK8试剂，检测450nm吸光值。
[0017]图2.特罗司他马尿酸盐对Huh7细胞的毒性；
[0018]即特罗司他马尿酸盐(终浓度20μM)以及溶剂DMSO(终浓度0.5％)分别处理Huh7细胞，72小时后加入CCK8试剂，检测450nm吸光值。
[0019]图3.特罗司他马尿酸盐(终浓度10μM)在Huh7细胞感染模型中对蜱传脑炎病毒的抑制作用。
[0020]图4.特罗司他马尿酸盐抑制蜱传脑炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒、基孔肯雅热病毒感染的效果。
具体实施方式
[0021]为了更清楚地说明本专利技术，下面结合优选实施例对本专利技术做进一步的说明。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本
专利技术的保护范围。
[0022]本专利技术实施例所用的特罗司他马尿酸盐可以通过市售方式购买获得。
[0023]一、病毒、药物、试剂及其他材料
[0024]1.病毒：蜱传脑炎病毒、黄热病毒由中国人民解放军海军军医大学生物医学防护教研室分离和扩增培养，西尼罗病毒、基孔肯雅热病毒利用反向遗传学技术合成，由幼仓鼠肾BHK细胞扩增培养。所有涉及病毒感染的实验操作均在海军军医大学P3实验室中进行。
[0025]2.化合物：FDA批准的2580种临床小分子药物分子库，购自美国Selleck公司。
[0026]3.人肝癌细胞系Huh7和幼仓鼠肾BHK细胞，购自中国科学院上海细胞所，由中国人民解放军海军军医大学生物医学防护教研室保存。
[0027]4.DMEM细胞培养液为美国Hyclone公司产品，用时添加10％胎牛血清、非必需氨基酸、氨苄青霉素和链霉素(各100U/ml)，培养液添加剂均为美国Thermo Fisher公司产品。
[0028]5.细胞消化液，含0.25％胰蛋白酶，用磷酸盐缓冲液配制。
[0029]6.CCK8细胞活性和增殖检测试剂盒为美国MedChemExpress公司产品。
[0030]7.小鼠蜱传脑炎病毒多克隆抗体、西尼罗病毒多克隆抗体、黄热病毒多克隆抗体、基孔肯雅热病毒多克隆抗体由中国人民解放军海军军医大学生本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.特罗司他马尿酸盐(Telotristat Etiprate)在制备抗蜱传脑炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒和基孔肯雅热病毒感染药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述抗蜱传脑炎病毒、西尼罗病毒、黄热病毒和基孔肯雅热病毒感染药物是以特罗司他马尿酸盐为唯一的活性成份，或包含特罗司他马尿酸盐的药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁翠玲，刘延刚，郑旭，彭浩然，江亮亮，唐海琳，赵平，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学，
类型：发明
国别省市：