【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的非共价抑制剂治疗生物标志物鉴定的患者中的癌症的方法相关申请的交叉引用本申请要求2018年11月1日提交的美国临时申请62/754,398；2019年7月22日提交的美国临时申请62/877,189；2019年10月16日提交的美国临时申请62/915,983和2019年10月29日提交的美国临时申请62/927,469的申请日权益。这些在先申请中的每一个的内容均通过引用整体并入本文。
技术介绍
医疗保健的长期发展已经到了开始实现生物标志物分析前景的时间点。当医生可以将患者(即使是那些具有许多相似生理特征并表现出给定疾病的共同症状的患者)分成更具体的组时，他们可以更好地定制治疗并优化每位患者的结果。然而，开发分子诊断方法具有挑战性，而且很少有商业应用。
技术实现思路
本专利技术的特征尤其在于用于鉴定用本文所述的非共价CDK7抑制剂治疗的癌症患者的诊断方法(即，选择用于治疗的患者的诊断方法)和用这种抑制剂单独或与一种或多种另外的治疗剂(例如，第二抗癌剂)组合治疗鉴定的患者的方法，如下文进一步描述的。所述诊断方法包括鉴定患有癌症的患者的步骤，该患者可能对结构式(I)、(Ia)表示的非共价CDK7抑制剂、其种类或其指定形式的治疗响应良好，如下所示和进一步描述。所述治疗方法包括将这种非共价CDK7抑制剂施用于已鉴定患者的步骤，所述患者的响应可以是，例如，显著的肿瘤生长抑制(TGI；例如，超过约80-90％TGI和/或停止治疗后的一段时间内持续的肿瘤抑制)。因此，本专利技术涵盖...
【技术保护点】
1.结构式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式在治疗经选择的患者的癌症中的用途，该式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式任选地在药物组合物中：/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181101 US 62/754,398;20190722 US 62/877,189;20191.结构式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式在治疗经选择的患者的癌症中的用途，该式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式任选地在药物组合物中：
其中：
R1为甲基或乙基；
R2为甲基或乙基；
R3为5-甲基哌啶-3-基、5,5-二甲基哌啶-3-基、6-甲基哌啶-3-基或6,6-二甲基哌啶-3-基，其中R3中的一个或多个氢原子任选地被氘替代；且
R4为-CF3或氯，
其中该患者已被确定患有癌症，在该癌症中：
(a)选自RB1、RBL1、RBL2、CDKN2A、CDKN2B、CDKN2C、CDKN2D、CDKN1A、CDKN1B、CDKN1C和FBWX7的基因发生突变，遗传缺失，含有表观遗传改变，易位，以等于或低于预定阈值的水平转录，或编码的蛋白质以等于或低于预定阈值的水平被翻译或相对于参考标准具有降低的活性；
(b)选自E2F1、E2F2、E2F3、E2F4、E2F5、E2F6、E2F7、E2F8、CDK1、CDK2、CDK4、CDK6、CCNA1、CCNB1、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CCNE2和BRAF的基因发生突变，遗传获得或扩增，含有表观遗传改变，易位，以等于或高于预定阈值的水平转录，或编码的蛋白质以等于或高于预定阈值的水平被翻译或相对于参考标准具有增加的活性；或
(c)基因Bcl2-样1发生突变，含有表观遗传改变，易位，以等于或低于预定阈值的水平转录，或编码的BCL-XL蛋白以等于或低于预定阈值的水平被翻译或相对于参考标准具有降低的活性。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式的用途，其中(i)R1为甲基且R2为甲基或(ii)R1为甲基且R2为乙基。
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式的用途，其中R4为-CF3。
4.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式的用途，其中R4为氯。
5.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式的用途，其中R3为5-甲基哌啶-3-基，其中R3中的一个或多个氢原子任选地被氘替代。
6.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式的用途，其中R3为5,5-二甲基哌啶-3-基，其中R3中的一个或多个氢原子任选地被氘替代。
7.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式的用途，其中R3为6-甲基哌啶-3-基，其中R3中的一个或多个氢原子任选地被氘替代。
8.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式的用途，其中R3为6,6-二甲基哌啶-3-基，其中R3中的一个或多个氢原子任选地被氘替代。
9.权利要求1的化合物的用途，其中所述化合物具有结构式(Ia)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同位素形式，其中R3为
10.权利要求9的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同位素形式的用途，其中(i)R1为甲基且R2为甲基或(ii)R1为甲基且R2为乙基。
11.权利要求9或权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同位素形式的用途，其中R4为-CF3。
12.权利要求9或权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同位素形式的用途，其中R4为氯。
13.权利要求9-12任一项的化合物的用途，其中所述化合物为：
或者是任何一种前述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同位素形式。
14.权利要求13的化合物的用途，其中所述化合物为或其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂化物、互变异构体或同位素形式。
15.前述权利要求中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物、互变异构体或同位素形式的用途，其中R3中的一个或多个氢原子被氘替代。
16.前述权利要求中任一项的化合物、其药学上可接受的盐、或其药学上可接受的溶剂合物、互变异构体或同位素形式的用途，其中R3中的氢原子均未被氘替代。
17.前述权利要求任一项的化合物的溶剂化物的用途。
18.权利要求17的溶剂化物的用途，其中所述溶剂化物是水合物。
19.前述权利要求任一项的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物、互变异构体或同位素形式，任选地在药物组合物中的用途，其中所述癌症是血癌，优选急性髓性白血病(AML)、乳腺癌，优选三阴性乳腺癌(TNBC)或激素受体阳性(HR+)乳腺癌、尤文氏肉瘤、输卵管癌、胃肠道癌，优选结直肠癌、神经胶质瘤、肺癌，优选非小细胞肺癌、黑色素瘤、骨肉瘤、卵巢癌，优选高级别浆液性卵巢癌、上皮性卵巢癌或透明细胞卵巢癌、胰腺癌、原发性腹膜癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤或头部或颈部鳞状细胞癌。
20.权利要求19的化合物、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂化物、互变异构体或同位素形式，任选地在药物组合物中的用途，其中所述患者已被确定患有癌症，其中基因Bcl2-样1发生突变，含有表观遗传改变，易位，以等于或低于预定阈值的水平转录，或编码的BCL-XL蛋白以等于或低于预定阈值的水平被翻译或相对于参考标准具有降低的活性，优选地，其中所述癌症中Bcl2-样1mRNA的水平等于或低于预定阈值水平。
21.权利要求19或权利要求20的化合物、其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂合物、互变异构体或同位素形式，任选地在药物组合物中的用途，其中所述患者已经接受、目前正在接受或开处方以Bcl-2抑制剂，优选APG-1252、APG-2575、BP1002(普瑞柏生)、称为奥利默森的反义寡核苷酸(G3139)、S55746/BCL201或维奈托克治疗。
22.权利要求21的化合物、其药学上可接受的盐，或其药学上可接受的溶剂化物、互变异构体或同位素形式的用途，其中所述Bcl2抑制剂是维奈托克和/或其中所述患者患有乳腺癌，优选三阴性乳腺癌(TNBC)；血癌...
【专利技术属性】
技术研发人员：JG霍奇森，LH约翰尼森，
申请(专利权)人：希洛斯医药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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