周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了各种组合物，其包括式(I)或(Ia)的化合物或其种类，及其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体、互变异构体、同位素和其他指定形式。还提供了涉及所述化合物或包含它们的药学上可接受的组合物用于在受试者中治疗或预防疾病(例如，增殖性疾病，例如癌症)的方法(或用途)和试剂盒。预期施用本文所述的化合物或药物组合物抑制周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)，从而在受试者的肿瘤细胞中诱导凋亡。瘤细胞中诱导凋亡。瘤细胞中诱导凋亡。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2018年11月1日提交的美国临时申请62/754,398；2019年7月22日提交的美国临时申请62/877,189；2019年10月16日提交的美国临时申请62/915,983和2019年10月29日提交的美国临时申请62/927,469的申请日的权益。这些在先申请中的每一个的内容通过引用整体合并于此。

技术介绍

[0003]据信周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族的成员在调节细胞增殖中起重要作用。本文所述抑制剂的主要靶标CDK7以异源三聚体复合物的形式存在于胞质液中，并在细胞核中形成RNA聚合酶(RNAP)II通用转录因子复合物的激酶核心。在该复合物中，CDK7使RNAP II的C末端结构域(CTD)磷酸化，这是启动基因转录的必要步骤。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了选择性CDK7抑制剂，其是具有本文公开的式(例如，式(I)或其亚类(例如，式(Ia))或其种类)的化合物，并且在各种实施方案中，是药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体或立体异构体的混合物(例如，外消旋混合物)，互变异构体及其同位素形式(例如，氘代形式)，其中化合物的各种组成部分(例如，式(I)的要素R1、R2、R3和R4及其子变量)如本文所述。就CDK7相对于CDK2、CDK9和CDK12中的每一个的选择性而言，本专利技术的化合物表现出令人惊讶和出乎意料的优于其他比较化合物的优势；对CDK7/周期蛋白H复合物的亲和力；和细胞系模型(包括三阴性乳腺癌的细胞系模型)中的抗增殖活性。另外，本专利技术的化合物在大鼠模型中显示出良好的生物利用度。因此，在第一实施方案中，本专利技术提供了式(I)或(Ia)的化合物或其种类(species)；在第二实施方案中，本专利技术提供了其盐；在第三实施方案中，本专利技术提供了其溶剂化物；在第四实施方案中，本专利技术提供了立体异构体混合物(例如，外消旋混合物)的其立体异构体；在第五实施方案中，本专利技术提供其互变异构体；在第六实施方案中，本专利技术提供了其同位素形式。我们可以将化合物的这些形式(即盐形式、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或同位素形式)称为化合物的“指定形式”。同样在“指定形式”的含义内的是化合物形式，其表现出盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或同位素形式的属性、特征或特性的组合。例如，本专利技术的方法和用途可以用以下进行：式I、I(a)的化合物或其种类的已溶剂化(例如，水合)的盐或立体异构体、互变异构体或同位素形式的盐；含有式I、I(a)化合物或其种类的盐、立体异构体、互变异构体或同位素形式的溶剂化物(例如，水合物)；式I化合物或其种类的立体异构体，该种类为盐或溶剂化物(例如，水合物)形式或式I化合物或其种类的互变异构体或同位素形式；式I、I(a)化合物或其种类的互变异构体，该种类为盐或溶剂化物(例如，水合物)形式或式I、I(a)化合物或其种类的立体异构体或同位素形式；或式I、I(a)化合物或其种类的同位素形式，该种类为式I、I(a)化合物或其种类的盐、溶剂化物(例如，水合物)、立体异构体或互变异构体。这些指定形式中的任何一种都可以是药学上可接受的和/或包含在药学上可接受的组合物中
(例如，配制用于口服施用)。例如，化合物的盐可以被溶剂化；立体异构体可以被溶剂化；互变异构体可以是盐形式和/或包括同位素；因此，本专利技术以指定形式涵盖化合物本身的盐以及化合物的立体异构体、互变异构体和同位素形式的盐。类似地，并且在有疑问的情况下，给定的化合物或其指定形式可以被溶剂化或制成同位素形式。例如，本专利技术以指定形式涵盖化合物本身的溶剂化物以及其盐、立体异构体、互变异构体或同位素形式的溶剂化物；本专利技术涵盖化合物本身的同位素形式以及其盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体的同位素形式。这些组合物(例如，化合物、立体异构体、互变异构体或同位素形式的盐；化合物、其立体异构体、互变异构体或同位素形式的溶剂化物；盐、溶剂化物、立体异构体或化合物的异构形式的同位素形式；等)构成如本文所述有用的本专利技术的组合物。因此，本专利技术的药物组合物，包括如下文进一步描述的任何制剂(例如，用于口服施用)，可以包括本文所述的化合物或其任何一种或多种指定形式。在一个实施方案中，本专利技术特征在于结构式(I)的化合物：
[0005]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或其同位素形式，其中R1为甲基或乙基；R2为甲基或乙基；R3为5
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甲基哌啶
‑3‑
基、5,5
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二甲基哌啶
‑3‑
基、6
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甲基哌啶
‑3‑
基，或6,6
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二甲基哌啶
‑3‑
基，其中R3中的一个或多个氢原子任选地被氘替代；且R4为
‑
CF3或氯。更具体地，在式(I)的化合物中或在其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体、同位素形式或其他指定形式中(i)R1为甲基且R2为甲基或(ii)R1为甲基且R2为乙基。在其他实施方案中，R1为乙基且R2为乙基。在这些实施方案中的任何一个的某些方面，R4为
‑
CF3。在这些实施方案中的任何一个的其他方面，R4为氯。在任何前述实施方案的各个方面中，R3为5
‑
甲基哌啶
‑3‑
基、R3为5,5
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二甲基哌啶
‑3‑
基、R3为6
‑
甲基
‑
哌啶
‑3‑
基，或R3为6,6
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二甲基哌啶
‑3‑
基，其中R3中的一个或多个氢原子任选地被氘替代。式(I)的化合物可以具有结构式(Ia)：
[0006]且本专利技术涵盖式(Ia)化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、互变异构体、同位素形式或其他指定形式，其中R3为
[0007]更具体地，在式(Ia)的化合物中或在其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体、同位素形式或其他指定形式中(i)R1为甲基且R2为甲基或(ii)R1为甲基且R2为乙基。在其他实施方案中，R1为乙基且R2为乙基。在一些实施方案中，在式(Ia)的化合物或其指定形式中，R4为
‑
CF3。在其他实施方案中，在式(Ia)的化合物或其指定形式中，R4为氯。在一些实施方案中，式(I)或(Ia)的化合物为：
[0008]且本专利技术涵盖前述三种化合物中任一种的药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水合物)、互变异构体、同位素形式或其他指定形式。在一个实施方案中，该化合物为
[0009]或其药学上可接受的盐。本专利技术还涵盖上述化合物的溶剂化物(例如，水合物)、互变异构体、同位素形式或其他指定形式。在同位素形式中，R3中的一个或多个氢原子被氘替代。在其他实施方案中，化合物的氢原子都没有(例如，R3中的氢原子都没有)被氘替代。在其他实施方案中，本专利技术的特征在于式(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.结构式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式，其中：R1为甲基或乙基；R2为甲基或乙基；R3为5
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甲基哌啶
‑3‑
基、5,5
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二甲基哌啶
‑3‑
基、6
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甲基哌啶
‑3‑
基或6,6
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二甲基哌啶
‑3‑
基，其中R3中的一个或多个氢原子任选地被氘替代；且R4为
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CF3或氯。2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式，其中(i)R1为甲基且R2为甲基或(ii)R1为甲基且R2为乙基。3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式，其中R4为
‑
CF3。4.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式，其中R4为氯。5.权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式，其中R3为5
‑
甲基哌啶
‑3‑
基，其中R3中的一个或多个氢原子任选地被氘替代。6.权利要求1
‑
4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式，其中R3为5,5
‑
二甲基哌啶
‑3‑
基，其中R3中的一个或多个氢原子任选地被氘替代。7.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式，其中R3为6
‑
甲基哌啶
‑3‑
基，其中R3中的一个或多个氢原子任选地被氘替代。8.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或立体异构体的混合物、互变异构体或同位素形式，其中R3为6,6
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二甲基哌啶
‑3‑
基，其中R3中的一个或多个氢原子任选地被氘替代。9.权利要求1所述的化合物，其具有结构式(Ia)：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同位素形式，其中R3为10.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同位素形式，其中(i)R1为甲基且R2为甲基或(ii)R1为甲基且R2为乙基。11.权利要求9或10所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、互变异构体或同位素形式，其中R4为
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CF3。12.权利要求9或10所述的化合...

【专利技术属性】
技术研发人员：JJ马里诺，C丘瓦基，M布拉德利，S西布拉特，A卡布罗，
申请(专利权)人：希洛斯医药品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：