用于治疗HIV的TOLL样受体调节剂制造技术

提供了用于治疗HIV感染的包含TLR7调节剂的方法、用途、药物方案、药物组合物和试剂盒，所述TLR7调节剂包括式II的那些以及其药学可接受的盐。接受的盐。接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗HIV的TOLL样受体调节剂
[0001]本申请为国际申请PCT/US2015/039776进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201580049277.6，申请日为2015年7月9日，专利技术名称为“用于治疗HIV的TOLL样受体调节剂”)的分案申请。


[0002]本申请总体上涉及选择性调节toll样受体(例如TLR7)的化合物和药物组合物以及使用这些化合物治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的方法。

技术介绍

[0003]先天免疫系统为身体提供了抵抗入侵病原体的第一道防御。在先天免疫应答中，入侵的病原体被种系编码的受体识别，该受体的激活启动了诱导细胞因子表达的信号级联。先天性免疫系统受体具有广泛的特异性，识别在不同病原体中高度保守的分子结构。这些受体的一个家族被称为Toll样受体(TLR)，这是因为它们与首先在果蝇中鉴定和命名的受体的同源性，并且存在于诸如巨噬细胞，树突细胞和上皮细胞的细胞中。
[0004]哺乳动物中有至少十种不同的TLR。对于这些受体中的一些，已鉴定其配体和相应的信号级联。例如，TLR2被细菌(例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗人HIV感染的方法，该方法包括给予有需要的人药学有效量的TLR7调节化合物，或其药学可接受的盐。2.一种治疗人HIV感染的方法，该方法包括：a)给予有需要的人药学有效量的组合抗逆转录病毒治疗方案，其足以将在人血液或血浆中检测到的HIV水平从第一水平降低至第二水平，该第二水平包括人血液或血浆中的HIV浓度低于第一水平下人血液或血浆中HIV的浓度；和b)给予人药学有效量的TLR7调节化合物，或其药学可接受的盐。3.权利要求2的方法，其中人血浆中HIV的第一水平为低于50个HIV RNA拷贝/ml。4.权利要求2的方法，其中人血浆中HIV的第二水平为低于30个HIV RNA拷贝/ml。5.权利要求2的方法，其中人血浆中HIV的第一水平为低于10个HIV RNA拷贝/ml。6.权利要求2的方法，其中人血浆中HIV的第一水平为低于1个HIV RNA拷贝/ml。7.权利要求1、2、3、4、5和6中任一项的方法，进一步包括给予人药学有效量的HIV抗体的步骤。8.权利要求1、2、3、4、5和6中任一项的方法，进一步包括给予有需要的人药学有效量的HIV疫苗的步骤。9.权利要求1、2、3、4、5、6、7和8中任一项的方法，其中药学有效量的TLR7调节化合物的给予诱导人的瞬时HIV
‑
1病毒血症。10.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8和9中任一项的方法，其中所述HIV感染从人中消除。11.权利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9和10中任一项的方法，其中所述TLR7调节化合物为式II化合物，或其药学可接受的盐：其中：Y
‑
Z为
–
CR4R5‑
、
‑
CR4R5‑
CR4R5‑
、
‑
C(O)CR4R5‑
、
‑
CR4R5C(O)
‑
、
‑
NR8C(O)
‑
、
‑
C(O)NR8‑
、
‑
CR4R5S(O)2‑
、或
–
CR5＝CR5‑
；L1为
–
NR8‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(R8)C(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
C(O)N(R8)
‑
、
‑
N(R8)S(O)2‑
、
‑
S(O)2N(R8)
‑
或共价键；R1为C1‑
C8烷基、C1‑
C8取代的烷基、卤代烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8取代的烯基、C2‑
C8炔基、C2‑
C8取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环烷基、或取代的杂环烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基
杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基，或取代的杂芳基杂烷基；X1为C1‑
C8亚烷基、C1‑
C8取代的亚烷基、杂亚烷基、取代的杂亚烷基、C2‑
C8亚烯基、C2‑
C8取代的亚烯基、C2‑
C8亚炔基、C2‑
C8取代的亚炔基、亚碳环基、取代的亚碳环基、亚杂环基、取代的亚杂环基、
‑
NR8‑
、
‑
O
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)
‑
、S(O)2‑
，或键；D为碳环基、取代的碳环基、杂环基或取代的杂环基，其中所述碳环基、取代的碳环基、杂环基或取代的杂环基被一或两个
‑
L2‑
NR6R7取代；或者D为杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基，其中所述杂环基、取代的杂环基、杂芳基或取代的杂芳基包含一至四个氮原子；L2各自独立地为C1‑
C8亚烷基、C1‑
C8取代的亚烷基、杂亚烷基、取代的杂亚烷基、或共价键；R3各自独立地为卤素、氰基、叠氮基、硝基、C1‑
C8烷基、C1‑
C8取代的烷基、羟基、氨基、杂烷基、取代的杂烷基、C1‑
C8烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、
‑
CHO、
‑
C(O)OR8、
‑
S(O)R8、
‑
S(O)2R8；
‑
C(O)NR9R
10
、
‑
N(R9)C(O)R8、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8取代的烯基、C2‑
C8炔基、C2‑
C8取代的炔基、
‑
S(O)2NR9R
10
、
‑
N(R9)S(O)2R8、
‑
N(R9)S(O)2OR
10
、
‑
OS(O)2NR9R
10
；n为0、1、2、3、4或5；R4和R5各自独立地为H、C1‑
C8烷基、C1‑
C8取代的烷基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、或取代的杂芳基杂烷基、氰基、叠氮基、OR8、
‑
C(O)H、
‑
C(O)R8、
‑
S(O)R8、
‑
S(O)2R8、
‑
C(O)OR8、或
‑
C(O)NR9R
10
；或R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成碳环、取代的碳环、杂环或取代的杂环；或R4和R5在同一个碳原子上时，与它们所连接的碳原子一起为
‑
C(O)
‑
或
‑
C(NR8)
‑
；或在相邻碳原子上的两个R4或两个R5与它们所连接的碳原子一起形成3至6元碳环、取代的碳环、杂环或取代的杂环；R6和R7各自独立地为H、C1‑
C8烷基、C1‑
C8取代的烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8取代的烯基、C2‑
C8炔基、C2‑
C8取代的炔基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、或取代的杂芳基杂烷基、
‑
C(O)H、
‑
C(O)R8、
‑
S(O)R8、
‑
S(O)2R8、
‑
C(O)OR8、或
‑
C(O)NR9R
10
、S(O)2NR9R
10
；或者R6和R7与它们二者所连接的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环，其可含有一个或多个选自N、O、P或S的杂原子；或者R7与L2一起和它们二者所连接的氮原子形成取代的或未取代的3至8元杂环，其可包含一个或多个另外的选自N、O、S或P的杂原子；R8为H、C1‑
C8烷基、C1‑
C8取代的烷基、卤代烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8取代的烯基、C2‑
C8炔基、C2‑
C8取代的炔基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷
基、取代的杂芳烷基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基、或取代的杂芳基杂烷基；以及R9和R
10
各自独立地为H、C1‑
C8烷基、C1‑
C8取代的烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8取代的烯基、C2‑
C8炔基、C2‑
C8取代的炔基、卤代烷基、杂烷基、取代的杂烷基、碳环基、取代的碳环基、碳环基烷基、取代的碳环基烷基、杂环基、取代的杂环基、杂环烷基、取代的杂环烷基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、碳环基杂烷基、取代的碳环基杂烷基、杂环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、芳基杂烷基、取代的芳基杂烷基、杂芳基杂烷基或取代的杂芳基杂烷基；或者R9和R
10
与它们二者所连接的氮原子一起形成取代的或未取代的杂环；其中所述取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的杂烷基、取代的碳环基、取代的碳环基烷基、取代的杂环基、取代的杂环烷基、取代的芳烷基、取代的杂芳烷基、取代的碳环基杂烷基、取代的杂环基杂烷基、取代的芳基杂烷基、取代的杂芳基杂烷基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的亚烯基、取代的亚炔基、取代的亚碳环基或取代的亚杂环基各自独立地是被一至四个选自
–
卤素、
‑
R、
‑
O
‑
、＝O、
‑
OR、
‑
SR、
‑
S
‑
、
‑
NR2、
‑
N(+)R3、＝NR、
‑
C(卤素)3、
‑
CR(卤素)2、
‑
CR2(卤素)、
‑
CN、
‑
OCN、
‑
SCN、
‑
N＝C＝O、
‑
NCS、
‑
NO、
‑
NO2、＝N2、

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：吉利德科学公司，
类型：发明
国别省市：