喹啉衍生物的盐及其结晶形式制造技术

本发明专利技术喹啉衍生物的盐及其结晶形式，涉及一种新的合成1‑((4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基氧基)‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法。已经制备Al3818的稳定结晶形式。也已经制备AL3818的盐和其结晶形式。

Salts and Crystalline Forms of Quinoline Derivatives

【技术实现步骤摘要】
喹啉衍生物的盐及其结晶形式本申请是申请号为201680025775.1，申请日为2016年5月3日，专利技术名称为“用于制备抗癌剂1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺、其结晶形式和其盐的方法”的分案申请。
本专利技术涉及一种新的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法。已经制备Al3818的稳定结晶形式。也已经制备AL3818的盐和其结晶形式。已经进一步测试AL3818和其盐的抗癌和抗眼病活性。
技术介绍
1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)已经作为血管生成抑制剂在WO2008112407中公开结构，但具有极少制备方法。
技术实现思路
缩写和定义为了易于参考，使用以下缩写并且所述缩写具有以下含义。EtOH：乙醇，MeOH：甲醇，IPA：异丙醇，EtOAc：乙酸乙酯，RT：室温，DIPEA：二异丙基乙胺，DCM：二氯甲烷，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，DMAP：4-N,N-二甲氨基吡啶，MsCl：甲磺酰氯，THF：四氢呋喃，TFA：三氟乙酸，TEA：三乙胺，Pd/C：钯/活性碳，eq：当量，g：克，mg：毫克，ml：毫升，min：分钟，bis＝di：二或双DSC：差示扫描量热，TGA：热解重量分析，XRPD：X射线粉末衍射，Exo：放热，Endo：吸热。ALL：急性淋巴细胞性或淋巴母细胞性白血病，CLL：慢性淋巴细胞性或淋巴母细胞性白血病，AML：急性骨髓性或骨髓白血病，CML：慢性骨髓性或骨髓白血病除非另外指明，否则如本文所用的术语“C1-C6烷基”包括具有直链或分支链部分的1至6个饱和单价烃基团，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。除非另外指明，否则如本文所用的术语“C1-C6烷氧基”包括-OC1-C6烷基，其中C1-C6烷基如上文所定义，如甲氧基和乙氧基。本专利技术范围本专利技术涉及一种新的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，在流程I中通过使中间物(X1)与(Y1)在溶剂中在KI或NaI存在下缩合或使中间物(X2)与(Y2)在溶剂中缩合形成中间物(Z)，使其脱除保护基得到最终化合物(AL3818)。也已经制备1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的稳定结晶形式和其盐以及盐的结晶形式。其中R选自H和C1-C6烷氧基。附图说明图1.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的结晶形式的DSC图图2.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的结晶形式的TGA图图3.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的结晶形式的XRPD图图4.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐的结晶形式的DSC图图5.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐的结晶形式的TGA图图6.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐的结晶形式的XRPD图图7.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐水合物的结晶形式的DSC图图8.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐水合物的结晶形式的TGA图图9.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐水合物的结晶形式的XRPD图图10.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双马来酸盐的结晶形式的DSC图图11.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双马来酸盐的结晶形式的TGA图图12.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双马来酸盐的结晶形式的XRPD图图13.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的丁二酸盐的结晶形式的DSC图图14.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的丁二酸盐的结晶形式的TGA图图15.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的丁二酸盐的结晶形式的XRPD图图16.AL3818和其盐对于人类子宫内膜癌Ishikawa异种移植无胸腺小鼠的作用图17.AL3818盐与卡铂(Carboplatin，CBX)/太平洋紫杉醇(Paclitaxel，Taxol)的组合对于人类子宫内膜癌Ishikawa异种移植无胸腺小鼠的作用图18.经口给予AL3818对于激光诱导的CNV的作用图19.AL3818(0.15mg/kg体重)和玻璃体内抗VEGF抗体对于激光诱导的CNV的作用具体实施方式本专利技术涉及一种新的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，在流程I中通过使中间物(X1)与(Y1)在溶剂中在KI或NaI存在下缩合或使中间物(X2)与(Y2)在溶剂中缩合形成中间物(Z)，使其脱除保护基得到最终化合物(AL3818)。其中R选自H和C1-C6烷氧基，较佳选自H和-OMe；本专利技术涉及制备1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的稳定结晶形式；本专利技术涉及制备1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的盐或稳定结晶盐形式；本专利技术涉及1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐、双盐酸盐水合物、双马来酸盐和丁二酸盐、和其稳定结晶盐形式或稳定结晶游离碱形式。本专利技术涉及制备一种药物组合物，其包含1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的稳定结晶形式和药学上可接受的载剂；本专利技术涉及制备一种药物组合物，其包含1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的盐或稳定结晶盐形式和药学上可接受的载剂；本专利技术涉及一种1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的稳定结晶形式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1‑((4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基氧基)‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基氧基)甲基)环丙胺的双马来酸盐。

【技术特征摘要】
2015.05.04 US 62/156,734;2015.08.14 US 62/205,272;1.一种1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双马来酸盐。2.根据权利要求1所述的1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双马来酸盐，其为结晶形式，其X-射线粉末衍射光谱中包含如下2θ度数的峰：6.716°、8.816°、9.743°、10.033°、11.777°、17.179°、17.360°、20.824°、21.457°、23.622°、26.140°、27.383°、28.154°。3.根据权利要求2所述的双马来酸盐，其X-射线粉末衍射光谱中包含如下2θ度数的峰：6.716°、8.816°、9.743°、10.033°、11.777°、14.816°、16.801°、17.179°、17.360°、18.190°、18.704°、19.920°、20.824°、21.457°、23.204°、23.622°、26.140°、26.958°、27.383°、28.154°、30.611°、31.457°。4.根据权利要求2所述的双马来酸盐，其X-射线粉末衍射光...

【专利技术属性】
技术研发人员：国庆·保罗·陈，昌仁·颜，
申请(专利权)人：杭州爱德程医药科技有限公司，南京爱德程医药科技有限公司，正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33