作为PI3K/MTOR抑制剂的被取代的吡啶基取代的稠合喹啉化合物制造技术

本发明专利技术涉及式I化合物、其制备方法、含有其作为活性成分的医药组合物、治疗与蛋白激酶相关癌症相关的疾病病况的方法、其作为药剂用于产生对如人类的温血动物中的mTor、pi3k降低效应的抑制的用途。应的抑制的用途。应的抑制的用途。

【技术实现步骤摘要】
作为PI3K/MTOR抑制剂的被取代的吡啶基取代的稠合喹啉化合物
[0001]本申请是申请日为2016年07月10日，申请号为：2016800415473，专利技术名称为“作为PI3K/MTOR抑制剂的稠合喹啉化合物”的中国专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及化合物、其制备方法、含有其作为活性成分的医药组合物、治疗与蛋白激酶相关癌症相关的疾病病况的方法、其作为药剂用于产生对如人类的温血动物中的mTor、pi3k降低效应的抑制的用途。

技术介绍

[0003]磷脂酰环己六醇3
‑
激酶(PI3K)信号轴会影响癌细胞生长、存活、运动性以及代谢，《临床肿瘤学杂志》28:1075
‑
1083(J Clin Oncol 28:1075
‑
1083)。丝氨酸
‑
苏氨酸激酶哺乳动物雷帕霉素标靶(mammalian target of rapamycin，mTor)也在调节蛋白质翻译、细胞生长以及代谢中同样起重要作用，《临床肿瘤学杂志》27:2278
‑
2287。除其生理作用以外，PI3K家族的若干同工型涉及病理性过程和疾病。mTor信号传导路径的改变常见于癌症中，并且因此正积极寻找mTor作为治疗标靶。
[0004]本专利技术是基于发现式I化合物令人惊奇地抑制mTor或pi3k/mTor的效应。这些化合物为一类新的化合物，其具有对于治疗与以下各种疾病相关的疾病病况有价值的有利药理学特性：各种癌症，如：但不限于结肠、肝脏、肺、前列腺、大脑、乳房的肿瘤；慢性髓细胞性白血病；巨球蛋白血症；骨髓纤维化；真性红细胞增多症；急性淋巴母细胞白血病；以及其它疾病，如：但不限于关节炎；自体免疫疾病；细菌感染；黄斑变性；多发性硬化症；神经变性。
[0005]结构或激酶抑制作用与本专利技术化合物类似的化合物的实例公开于以下文献中：WO2006122806、WO2008103636、WO2004048365、WO07044698、WO07044729以及WO2009155527。

技术实现思路

[0006]本专利技术涉及式I化合物：
[0007][0008]其中
[0009]Q1和Q2独立地选自芳基、5
‑
6元杂环基或9
‑
11元双环杂环基；当R和R1未呈现时，Q1为卤素。
[0010]Z为N或C
‑
R；
[0011]R和R1独立地选自H、卤素、卤素C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
OR7或
‑
NR7R8；
[0012]R2和R3独立地选自H、卤素、
‑
OH、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6烷氧基、
‑
C1‑
C6烯基或
‑
C1‑
C6炔基；R2不为
‑
CF3；
[0013]R4和R5独立地选自H、卤素、卤素C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
OH、
‑
C1‑
C6烷氧基、环烷基；或R4与R5可以组合在一起以形成3
‑
8元饱和或不饱和环，其可以为脂肪族环基或杂环基；
[0014]R6选自H、
‑
CH3或
‑
CN；
[0015]R7和R8独立地选自H、卤素、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6烷基OH、
‑
C1‑
C6烷氧基、
‑
C1‑
C6烷基NR4R5、
‑
C(＝O)C1‑
C6烷基、
‑
C(＝O)C1‑
C6烷基
‑
R4R5、
‑
C(＝O)C1‑
C6烷基OH、
‑
C(＝O)C1‑
C6烷氧基、
‑
C(＝O)C1‑
C6烷基NR4R5、
‑
C(＝O)OC1‑
C6烷基、
‑
C(＝O)OC1‑
C6烷基OH、
‑
C(＝O)OC1‑
C6烷氧基、
‑
C(＝O)OC1‑
C6烷基NR4R5、
‑
C(＝O)NR4C1‑
C6烷基、
‑
C(＝O)NR4C1‑
C6烷基
‑
OH、
‑
C(＝O)
‑
NR4C1‑
C6烷氧基、
‑
C(＝O)NR4C1‑
C6烷基NR4R5；或其医药学上可接受的盐。
具体实施方式
[0016]本专利技术涉及新颖式I化合物：其中
[0017]Q1和Q2独立地选自芳基、5
‑
6元杂环基或9
‑
11元双环杂环基；优选地，Q1独立地选自吡啶基、嘧啶基、喹啉基或喹唑啉基，并且Q2为苯基；
[0018]当R和R1未呈现时，Q1为卤素；优选地为Br或I；；
[0019]Z为N或C
‑
R；优选地为N；
[0020]R和R1独立地选自H、卤素、卤素C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
OR7或
‑
NR7R8；优选地为H或
‑
NR7R8[0021]R2和R3独立地选自H、
‑
OH、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6烷氧基、
‑
C1‑
C6烯基或
‑
C1‑
C6炔基；R2不为
‑
CF3；优选地，独立地选自H、卤素或
‑
C1‑
C6烷基，且R2不为
‑
CF3；
[0022]R4和R5独立地选自H、卤素、卤素C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
OH、
‑
C1‑
C6烷氧基、环烷基；或R4与R5可以组合在一起以形成3
‑
8元饱和或不饱和环，其可以为脂肪族环基或杂环基；优选地为H、卤素C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6烷基或两个组合在一起以形成饱和脂肪族环基或杂环基环；
[0023]R6选自H、
‑
CH3或
‑
CN；优选是
‑
CH3或
‑
CN；
[0024]R7和R8独立地选自H、卤素、
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式II所示的化合物其中Q1选自吡啶基；Z为N；R和R1独立地选自卤素、卤素C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6烷基或
‑
NR7R8；R2和R3独立地选自H、卤素或
‑
C1‑
C6烷基，且R2不为
‑
CF3；R4和R5独立地选自H、卤素C1‑
C6烷基或
‑
C1‑
C6烷基；R7和R8独立地选自H、卤素、
‑
C1‑
C6烷基、
‑
C1‑
C6烷基OH、
‑
C1‑
C6烷氧基、
‑
C1‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗，
申请(专利权)人：杭州爱德程医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：