作为JAK家族激酶抑制剂的咪唑并吡咯并吡啶制造技术

本公开提供了2

【技术实现步骤摘要】
作为JAK家族激酶抑制剂的咪唑并吡咯并吡啶
[0001]本申请是2017年12月15日提交的PCT申请号PCT/US2017/066754的国家阶段，其要求2017年12月8日提交的美国临时申请62/596,636、2017年11月30日提交的美国临时申请62/592,747和2016年12月16日提交的美国临时申请62/435,639的权益。
[0002]序列表
[0003]本申请包含以ASCII格式以电子方式提交的序列表，并据此全文以引用方式并入。所述ASCII副本创建于2018年3月5日，命名为PRD3441USPCT_SL.txt，大小为1,336字节。


[0004]本专利技术涉及某些咪唑并吡咯并吡啶化合物，包含所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法，以及将所述化合物用作JAK抑制剂和用于治疗由JAK介导的疾病状态、障碍和病症的方法。

技术介绍

[0005]内部因素、外部因素或这两种因素的组合可触发或与身体中的异常免疫应答的发展相关联。因此，病理状态得以发展，其中通常存在于身体内的组成(例如物质和组织)经历此类免疫应答。这些状态一般称为免疫系统疾病。因为身体的免疫系统被涉及并且该损伤影响身体组织，所以此类疾病也称为自身免疫疾病。因为此类系统和组织是同一个身体的一部分，因此术语“自身免疫疾病”和“免疫系统疾病”在本文中可互换使用，不考虑是什么触发了异常免疫系统反应。此外，潜在的免疫问题的识别或机制并不总是清楚的。参见，例如，D.J.Marks等人，Crohn
’
s disease:An immune deficiency state,Clinical Reviews in Allergy and Immunology 38(1),20
‑
31(2010)；J.D.Lalande等人，Mycobacteria in Crohn
’
s disease:How innate immune deficiency mayresult in chronic inflammation,ExpertReviews of Clinical Immunology 6(4)，633
‑
41(2010)；J.K.Yamamoto
‑
Furusho等人，Crohn
’
s disease:Innate immunodeficiency,World Journal ofGastroenterology，12(42)，6751
‑
55(2006)。如本文所用，术语“自身免疫疾病”不排除其原因包括外部因素或试剂(诸如环境或细菌因素)和内部因素(诸如遗传易感性)的病症。因此，病症诸如克罗恩氏病(CD)在本文称为自身免疫疾病，而不考虑其是被身体本身还是被外部因素引发。参见例如，J.L.Casanova等人，Revisiting Crohn
’
s disease as a primary immunodeficiency of macrophages,J.Exp.Med.206(9),1839
‑
43(2009)。
[0006]在由自身免疫性疾病引起的各种不利影响中，通常观察到以下情况中的至少一种：组织损伤，并且有时为组织破坏，以及可影响器官生长和器官功能的器官改变。自身免疫疾病的示例影响大多数主要器官、内分泌和外分泌腺体、血液和肌肉、以及多种系统，诸如消化系统、血管系统、结缔系统和神经系统。通常采用免疫抑制疗法来治疗自身免疫疾病。
[0007]已知有多种理论可解释自身免疫疾病是如何产生的，一些理论关注内源因素，而其他因素则还包括外源因素。在分子水平上，认为Janus激酶/信号转导子和转录激活因子
(JAK/STAT)信号传导通路在将信息从细胞外化学信号传递到细胞核中起到重要作用，从而导致参与细胞活性诸如免疫性的基因的调节。细胞因子是在细胞信号传导中起重要作用的细胞外分子的示例。白细胞诸如中性粒细胞由细胞因子和趋化因子募集，从而最终导致慢性炎性疾病的组织损伤。
[0008]Janus激酶(JAK)蛋白质家族由4个酪氨酸激酶，JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2组成，其是I型和II型细胞因子受体的细胞内信号传导的中心。术语JAK是指JAK1、JAK2、JAK3或Tyk2、或它们的任何组合。每种JAK与受体亚基缔合，所述受体亚基二聚化(或多聚化)以形成功能受体。根据J.D.Clark等人，Discovery and Development ofJanus Kinase(JAK)Inhibitors for Inflammatory Diseases，J.Med.Chem.57(12),5023
‑
38(2014)，“当细胞因子结合到其受体时发生激活步骤，从而诱导受体亚基的多聚化(二聚化或更高级的络合物。这使与每个亚基缔合的JAK彼此邻近，从而触发一系列磷酸化事件，最终导致信号转导子和转录激活因子(STAT)蛋白质的磷酸化和活化。然后，磷酸化的STAT二聚体易位至细胞核，在所述细胞核中其与调节其表达的靶基因结合。”一旦处于细胞核中，STAT就经由与DNA上的特异性识别位点结合来调节炎症过程中多种介质的基因转录。参见，例如，J.Med.Chem.57(12)，5023
‑
38(2014)，如上所引用的。大量证据展示出JAK/STAT途径在炎症、自身免疫疾病和癌症中的重要性。参见，例如，M.Coskun等人，Involvement of JAK/STAT signaling in the pathogenesis ofinflammatory bowel disease,Pharmacological Research 76，1
‑
8(2013)；和J.J.O'Shea等人，JAKs and STATs in immunity,immunodeficiency,and cancer,The New England Journal of Medicine 368，161
‑
70(2013)。
[0009]炎性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎(UC)的特征在于复发性肠道炎症、上皮屏障的破坏和微生物生态失调。胃肠道中的过度炎症反应由几种促炎细胞因子介导，其包括TNFα、IFN
‑
γ、IL
‑
1、IL
‑
2、IL
‑
4、IL
‑
6、IL
‑
12、IL
‑
13、IL
‑
15、IL
‑
17、IL
‑
21和IL
‑
23，所述促炎性细胞因子对先天性和适应性免疫系统的细胞，包括T淋巴细胞和B淋巴细胞、上皮细胞、巨噬细胞和树突细胞(DC)发挥作用。参见，例如，Pharmacological Research 76，1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐；其中R1选自(a)其中m为0或1；n为0或1；R7和R8独立地选自H、C1‑
C6烷基、C1‑
C6全卤代烷基、C3‑
C
10
环烷基、C3‑
C7杂环基、苯基、以及5元或6元杂芳基；其中在所述R7和R8的每者中，C1‑
C6烷基、C1‑
C6全卤代烷基、C3‑
C
10
环烷基、C3‑
C7杂环基、苯基、以及5元或6元杂芳基各自任选地被一个或两个选自卤素、
–
OH、
‑
CN、C1‑
C4烷基、
‑
OC1‑
C6烷基、
‑
OC1‑
C4全卤代烷基、苯基、
‑
O
‑
吡啶、
‑
Si(CH3)3、
‑
(OCH2CH2)2‑
NH2、
‑
C(O)NH2、
‑
C(OH)(CF3)2、
‑
(CH2)P(O)(OCH2CH3)2、CH2CN和CH2OH的取代基取代；或者R7和R8与它们所连接的氮合在一起以形成4元至7元杂环，其中所述4元至7元杂环含有1
‑
2个杂原子，其中所述杂原子选自O、N和S(O)
p
，p为0、1或2；所述4元至7元杂环任选地被一个或两个选自OH、CN、CH2OH、
‑
CH(CH3)2OH、CH2CN、
‑
C(O)CH3、C1‑
C6烷基、吗啉基、C1‑
C3全卤代烷基、苯基、苄基、吡啶基、氟和OC1‑
C6烷基的取代基取代；(b)其中R9选自NH、N
‑
OH和O；并且R
10
选自C1‑
C6烷基、C3‑
C
10
环烷基、苯基、苄基、吡唑基、OC1‑
C6烷基、苯氧基、NH2、
‑
NHCH2‑
C3‑
C
10
环烷基、
‑
NHC1‑
C6烷基和
–
NH苯基；其中在所述R
10
中，C1‑
C6烷基和苯基各自独立任选地被一个或两个选自C3‑
C
10
环烷基、哌啶基、OH、CN和OC1‑
C6烷基的取代基取代；(c)
其中R
11
选自苯基、C3‑
C
10
环烷基和C1‑
C6烷基，其中在所述R
11
中，C1‑
C6烷基任选地被一个或两个选自OC1‑
C6烷基、C3‑
C
10
环烷基和哌啶基的取代基取代；(d)其中R
12
和R
13
独立地选自C1‑
C3烷基和苯基；(e)CH2OR
14
，其中R
14
选自C1‑
C6烷基、
‑
C(O)NHCH2CH2OCH3、以及(f)任选地被Si(CH3)3取代的环己基，或者任选地被一个或两个选自
‑
CN、SF5、
‑4‑
SO2CH3‑
苯基和的取代基取代的苯基，其中R
15
选自H、
‑
CN、CH2OH和
‑
C≡CH；(g)任选地含有1
‑
4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基环HR，所述5元或6元杂芳基环HR任选地被一个或两个选自卤素、C3‑
C4环烷基、C1‑
C6烷基、苯基、
‑
CH2噁唑基、
‑
CH2C(O)NH环丙基、
‑
CH2C(O)2CH2CH3、
‑
CH2C(CH3)2OH、CN、NH2、NHCH3和SCH3的取代基取代；(h)C4‑
C7杂环，其中所述C4‑
C7杂环任选地被一个或两个选自
‑
CO2CH2CH3、
‑
SO2CH3、
‑
COCH3、CH2C(CH3)3、C(CH3)3、CH3、C(O)CH2CN、CH2C(OH)(CH3)2和4
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：GM巴坎尼，柴文英，T库德瑞亚科娃，PJ科罗楚克，KD科瑞特，K莱昂纳德，MC瑞佐罗，M塞尔斯塔德，RC史密斯，MS蒂奇诺，JD维纳布尔，王爱华，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：