用于制备抗癌剂AL3818、其结晶形式和其盐的方法技术

本发明专利技术涉及一种新的合成1‑((4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基氧基)‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法。已经制备Al3818的稳定结晶形式。也已经制备AL3818的盐和其结晶形式。已经进一步测试AL3818和其盐的抗癌和抗眼病活性。新方法已概述在流程I中。

Method for preparing anticancer agent AL3818, its crystalline form and its salt

【技术实现步骤摘要】
用于制备抗癌剂AL3818、其结晶形式和其盐的方法本申请是申请日为2016年05月03日，申请号为：201680025775.1，专利技术名称为“用于制备抗癌剂1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺、其结晶形式和其盐的方法”的中国专利技术专利申请的分案申请。本申请案主张2015年5月4日提交的美国临时申请案62/156,734和2015年8月14日提交的美国临时申请案62/205,272的权益。
本专利技术涉及一种新的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法。已经制备Al3818的稳定结晶形式。也已经制备AL3818的盐和其结晶形式。已经进一步测试AL3818和其盐的抗癌和抗眼病活性。
技术介绍
1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)已经作为血管生成抑制剂在WO2008112407中公开结构，但具有极少制备方法。
技术实现思路
缩写和定义为了易于参考，使用以下缩写并且所述缩写具有以下含义。EtOH：乙醇，MeOH：甲醇，IPA：异丙醇，EtOAc：乙酸乙酯，RT：室温，DIPEA：二异丙基乙胺，DCM：二氯甲烷，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，DMAP：4-N,N-二甲氨基吡啶，MsCl：甲磺酰氯，THF：四氢呋喃，TFA：三氟乙酸，TEA：三乙胺，Pd/C：钯/活性碳，eq：当量，g：克，mg：毫克，ml：毫升，min：分钟，bis＝di：二或双DSC：差示扫描量热，TGA：热解重量分析，XRPD：X射线粉末衍射，Exo：放热，Endo：吸热。ALL：急性淋巴细胞性或淋巴母细胞性白血病，CLL：慢性淋巴细胞性或淋巴母细胞性白血病，AML：急性骨髓性或骨髓白血病，CML：慢性骨髓性或骨髓白血病除非另外指明，否则如本文所用的术语“C1-C6烷基”包括具有直链或分支链部分的1至6个饱和单价烃基团，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。除非另外指明，否则如本文所用的术语“C1-C6烷氧基”包括-OC1-C6烷基，其中C1-C6烷基如上文所定义，如甲氧基和乙氧基。本专利技术范围本专利技术涉及一种新的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，在流程I中通过使中间物(X1)与(Y1)在溶剂中在KI或NaI存在下缩合或使中间物(X2)与(Y2)在溶剂中缩合形成中间物(Z)，使其脱除保护基得到最终化合物(AL3818)。也已经制备1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的稳定结晶形式和其盐以及盐的结晶形式。其中R选自H和C1-C6烷氧基。附图说明图1.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的结晶形式的DSC图图2.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的结晶形式的TGA图图3.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的结晶形式的XRPD图图4.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐的结晶形式的DSC图图5.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐的结晶形式的TGA图图6.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐的结晶形式的XRPD图图7.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐水合物的结晶形式的DSC图图8.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐水合物的结晶形式的TGA图图9.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐水合物的结晶形式的XRPD图图10.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双马来酸盐的结晶形式的DSC图图11.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双马来酸盐的结晶形式的TGA图图12.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双马来酸盐的结晶形式的XRPD图图13.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的丁二酸盐的结晶形式的DSC图图14.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的丁二酸盐的结晶形式的TGA图图15.1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的丁二酸盐的结晶形式的XRPD图图16.AL3818和其盐对于人类子宫内膜癌Ishikawa异种移植无胸腺小鼠的作用图17.AL3818盐与卡铂(Carboplatin，CBX)/太平洋紫杉醇(Paclitaxel，Taxol)的组合对于人类子宫内膜癌Ishikawa异种移植无胸腺小鼠的作用图18.经口给予AL3818对于激光诱导的CNV的作用图19.AL3818(0.15mg/kg体重)和玻璃体内抗VEGF抗体对于激光诱导的CNV的作用具体实施方式本专利技术涉及一种新的合成1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺(AL3818)的方法，在流程I中通过使中间物(X1)与(Y1)在溶剂中在KI或NaI存在下缩合或使中间物(X2)与(Y2)在溶剂中缩合形成中间物(Z)，使其脱除保护基得到最终化合物(AL3818)。其中R选自H和C1-C6烷氧基，较佳选自H和-OMe；本专利技术涉及制备1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的稳定结晶形式；本专利技术涉及制备1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的盐或稳定结晶盐形式；本专利技术涉及1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐、双盐酸盐水合物、双马来酸盐和丁二酸盐、和其稳定结晶盐形式或稳定结晶游离碱形式。本专利技术涉及制备一种药物组合物，其包含1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的稳定结晶形式和药学上可接受的载剂；本专利技术涉及制备一种药物组合物，其包含1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含选自1‑((4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基氧基)‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐、双盐酸盐水合物、双马来酸盐和丁二酸盐、和其稳定结晶盐形式或稳定结晶游离碱形式作为活性成分和药学上可接受的载剂。

【技术特征摘要】
2015.05.04 US 62/156,734;2015.08.14 US 62/205,272;1.一种药物组合物，其包含选自1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐、双盐酸盐水合物、双马来酸盐和丁二酸盐、和其稳定结晶盐形式或稳定结晶游离碱形式作为活性成分和药学上可接受的载剂。2.一种治疗赘生性疾病的方法，所述方法包含将1-((4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹啉-7-基氧基)甲基)环丙胺的双盐酸盐、双盐酸盐水合物、双马来酸盐和丁二酸盐、和其...

【专利技术属性】
技术研发人员：国庆·保罗·陈，昌仁·颜，
申请(专利权)人：杭州爱德程医药科技有限公司，南京爱德程医药科技有限公司，正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33