靶向Keap1-Nrf2-ARE信号通路的化合物、制备方法及其应用技术

本申请公开了靶向Keap1

【技术实现步骤摘要】
靶向Keap1
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Nrf2
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ARE信号通路的化合物、制备方法及其应用


[0001]本申请涉及Keap1
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Nrf2
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ARE信号通路
，尤其涉及靶向Keap1
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Nrf2
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ARE信号通路的化合物、制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]氧化应激对于所有生命系统都是至关重要的，尤其是其广泛参与神经系统的病理生理变化过程，例如脑缺血再灌注损伤是氧化应激的急性表现，慢性氧化应激是神经性退行性疾病发生发展的重要原因。
[0003]Keap1
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Nrf2
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ARE是迄今研究的最为重要的自身抗氧化应激通路。生理条件下，NF
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E2相关因子2(NF
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E2
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related factor 2，Nrf2)在细胞质中与Kelch样ECH相关蛋白1(Kelch
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like ECH
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associated proteinl，Keapl)结合，并通过Keapl蛋白将其锚定于由肌动蛋白构成的细胞骨架上，从而无法进入细胞核发挥转录活性；当受到亲电试剂、活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)的刺激时，Keapl受到刺激作用解离与Nrf2偶联，从而释放Nrf2以转移进入细胞核，Nrf2与细胞核基因中的Maf蛋白结合成异二聚体后识别抗氧化反应元件(antioxident response element，ARE)，以启动下游且相解毒酶、抗氧化蛋白白类、泛素酶以及蛋白酶体的基因表达，从而提高细胞抗氧化应激能力。
[0004]因此，通过调控Keap1
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Nrf2
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ARE信号通路能够调控其下游基因的表达，以达到预防和/或治疗氧化应激所致的神经性退行性疾病的目的。现有技术中，绝大部分的Keap1
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Nrf2
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ARE信号调节剂是Keap1
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Nrf2
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ARE相互作用间接抑制剂，它们通过同Keapl上的巯基官能团反应，与半胱氨酸残基共价结合，导致Keap1结构发生变化，从而使得Keap1
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Nrf2复合体相互作用被破坏，Nrf2被激活以释放。基于调节剂的结构以及同半胱氨酸反应的类型，Keap1
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Nrf2相互作用间接抑制剂被分成迈克尔加成受体、可氧化双酚类、异硫氰酸酷类、二硫杂环戊烯硫酮及二烯丙基硫类、多烯化合物等类型。现有Keap1
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Nrf2
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ARE信号调节剂直接与Keap1共价结合而对Keap1的结构造成破坏，可能对Keap1
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Nrf2
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ARE信号通路造成不可逆的破坏作用，从而使得其功效性和安全性受到限制。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本申请的目的在于寻找新型的Keap1
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Nrf2
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ARE信号通路的调节剂，以一定程度上克服现有技术所具有的缺陷之一。
[0006]第一方面，本申请实施例公开了一种靶向Keap1
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Nrf2
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ARE信号通路的化合物，包括具有如式I和/或II
所示的化合物，所述化合物的立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐；其中，R1、R2独立地选自氢原子或碳原子不大于3的烷基。
[0007]在本申请实施例中，R1、R2独立地选自氢原子。
[0008]第二方面，本申请实施例公开了一种Keap1
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Nrf2
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ARE信号通路的调节剂，包括第一方面所述的化合物、或其组合物以及药学上可接受的辅料。
[0009]在本申请实施例中，所述药学上接受的辅料包括稀释剂、载体和赋形剂中的至少一项。
[0010]“赋形剂”是指是指参与赋予药物组合物形式或稠度的药学上可接受的材料、组合物或媒介物。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其他成分相容，从而避免了相互作用，这种相互作用在施用于患者时会大大降低本专利技术化合物的功效，并且避免了会导致药物组合物不被药学上可接受的相互作用。另外，每种赋形剂必须具有足够高的纯度以使其药学上可接受。
[0011]合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选的特定剂型而变化。另外，可以针对它们可以在组合物中使用的特定功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有促进产生均匀剂型的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有产生稳定剂型的能力。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们一旦施用于患者从一个器官或身体的一部分到另一器官或身体的另一部分，便易于携带或运输本专利技术的一种或多种化合物。可以选择某些药学上可接受的赋形剂，因为它们具有增强患者依从性的能力。
[0012]合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、制粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、助溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、风味掩蔽剂、着色剂、抗结块剂、湿润剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。如本领域技术人员将理解的是，取决于制剂中存在多少赋形剂以及制剂中存在什么其他成分，某些药学上可接受的赋形剂可以起到多于一种功能并且可以起到替代的功能。
[0013]本申请实施例提供的Keap1
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Nrf2
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ARE信号通路的调节剂可以为适于以下方式使用的形式：口服使用(例如作为片剂、胶囊剂、囊片、药丸、锭剂、散剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂，药袋和扁囊剂)，局部使用(例如作为霜剂、软膏剂、乳液、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫和凝胶)，经皮施用(例如通过透皮贴剂)，通过吸入施用(例如作为干粉、气雾剂、悬浮液和溶液)，通过吹入施用(例如作为细粉)或肠胃外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给药的无菌水性或油性溶液剂，或者作为用于直肠给药的栓剂)。
[0014]第三方面，本申请实施例公开了第一方面所述化合物的制备方法，包括：
[0015]获得含有青霉菌HUBU 0120的菌落和含有赭曲霉菌的菌落；
[0016]将所述菌落接种至发酵培养基进行发酵，以获得发酵液；以及对所述发酵液进行提取分离，以得到所述化合物；
[0017]其中，青霉菌(Penicillium sp.)HUBU 0120，于2021年4月保藏于武汉大学中国典型培养物保藏中心，保藏号：CCTCC M2021412；赭曲霉菌(Aspergillus ochraceus)，共享自中国海洋微生物菌种保藏管理中心，保藏号：MCCC 3A00521。
[0018]在本申请实施例中，含有青霉菌HUBU 0120的菌落和含有赭曲霉菌的菌落分别本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种靶向Keap1
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Nrf2
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ARE信号通路的化合物，包括具有如式I和/或II所示的化合物，或者所述化合物的立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐；其中，R1、R2独立地选自氢原子或碳原子不大于3的烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2独立地选自氢原子。3.一种Keap1
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Nrf2
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ARE信号通路的调节剂，包括权利要求1或2所述的化合物、或其组合物以及药学上可接受的辅料。4.根据权利要求3所述的Keap1
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Nrf2
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ARE信号通路的调节剂，其特征在于，所述药学上接受的辅料包括稀释剂、载体和赋形剂中的至少一项。5.权利要求1或2所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：获得含有青霉菌HUBU 0120的菌落和含有赭曲霉菌的菌落；将所述菌落接种至发酵培养基进行发酵，以获得发酵液；以及对所述发酵液进行提取分离，以得到所述化合物；其中，青霉菌(Penicillium sp.)HUBU 0120，保藏于武汉大学中国典型培养物保藏中心，保藏号：CCTCC M2021412；赭曲霉菌(Aspergillus ochraceus)，共享自中国海洋微生物菌种保藏管理中心，保藏号：MCCC 3A00521。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，含有青霉菌HU...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡琳珍，童周，肖雪洋，孔璐琦，胡天卉，盘诗湘，汪钰钏，
申请(专利权)人：湖北大学，
类型：发明
国别省市：