包含TASK-1和TASK-3通道抑制剂的药物剂型及其用于治疗呼吸障碍的用途制造技术

本申请涉及包含TASK‑1和/或TASK‑3通道的强力和选择性抑制剂的新型药物剂型及其用于治疗和/或预防呼吸障碍，包括睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的用途。

Drug formulations containing TASK-1 and TASK-3 channel inhibitors and their use in the treatment of respiratory disorders

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含TASK-1和TASK-3通道抑制剂的药物剂型及其用于治疗呼吸障碍的用途本申请涉及包含TASK-1和/或TASK-3通道的强力和选择性抑制剂的新型药物剂型及其用于治疗和/或预防呼吸障碍，包括睡眠相关的呼吸障碍，如阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的用途。钾通道是参与大量不同的生理过程的几乎无处不在的膜蛋白。这也包括膜电位和神经元与肌细胞的电兴奋性的调节。钾通道分成三个较大类，其跨膜结构域的数量不同（2、4或6）。其中两个成孔结构域的两侧是四个跨膜结构域的钾通道类别被称为K2P通道（双孔结构域K+）。在功能上，K2P通道，基本与时间和电压无关地，介导K+背景电流，并且它们对静息膜电位维持的贡献至关重要。K2P通道家族包括15个成员，它们基于序列、结构和功能的相似性分成6个亚族：TWIK（双孔结构域氟烷抑制K+通道）、TREK（TWIK相关K+通道）、TASK（TWIK相关酸敏感K+通道）、TALK（TWIK相关碱性pH活化K+通道）、THIK（双孔结构域氟烷抑制K+通道）和TRESK（TWIK相关脊髓K+通道）。特别感兴趣的是TASK（TWIK相关酸敏感K+通道）亚族的TASK-1（KCNK3或K2P3.1）和TASK-3（KCNK9或K2P9.1）。在功能上，这些通道的特征在于，在电压无关性动力学的维持过程中，“泄漏”或“背景”电流流经它们，其中它们通过提高或降低活性而响应许多生理和病理影响。TASK通道的特征是对细胞外pH值变化的灵敏反应：该通道在酸性pH值下受到抑制并在碱性pH值下活化。TASK-1和TASK-3通道在呼吸调节中发挥作用。这两种通道都在脑干中的呼吸中枢的呼吸神经元中，尤其在生成呼吸节律的神经元（具有前Bötzinger复合体的腹侧呼吸组）中，和在去甲肾上腺素能蓝斑（Locuscaeruleus）中以及在中缝核的5-羟色胺能神经元中表达。由于pH依赖性，TASK通道在此具有将细胞外pH值变化转化成相应的细胞信号的传感器的功能[Bayliss等人,PflugersArch.467,917-929(2015)]。TASK-1和TASK-3也表达在颈动脉球（测量血液的pH值、O2和CO2含量并将信号传送至脑干中的呼吸中枢以调节呼吸的副神经节）中。据显示，TASK-1敲除小鼠具有降低的对缺氧和常氧高碳酸血症的通气反应（呼吸率和潮气量提高）[Trapp等人,J.Neurosci.28,8844-8850(2008)]。此外，在舌下神经（在保持上气道通畅中具有重要作用的XIIth颅神经）的运动神经元中发现TASK-1和TASK-3通道[Berg等人,J.Neurosci.24,6693-6702(2004)]。在麻醉猪的睡眠呼吸暂停模型中，纳摩尔范围的阻滞TASK-1通道的钾通道阻滞剂的鼻部给药导致抑制咽部气道肌肉组织的可塌陷性（Kollapsibilität）和上气道的负压反射的敏感化。推测钾通道阻滞剂的鼻部给药将上气道中的机械感受器去极化并经由负压反射的活化导致上气道的肌肉组织的活动增加，由此稳定上气道和防止塌陷。经由上气道的这种稳定化，TASK通道阻滞对阻塞性睡眠呼吸暂停以及对打鼾非常重要[Wirth等人,Sleep36,699-708(2013)；Kiper等人,PflugersArch.467,1081-1090(2015)]。阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是以上气道阻塞的反复发作为特征的睡眠相关呼吸障碍。当吸气时，通过两个反向力的相互作用确保上气道的通畅。上气道的肌肉组织的扩张作用对抗使腔收缩的负腔内压力。隔膜和其它辅助呼吸肌的主动收缩在气道中生成负压，因此构成呼吸的驱动力。上气道的稳定性基本取决于上气道的扩张肌的协调和收缩性质。颏舌肌在OSA的发病机理中起到决定性作用。在扩张补偿机制的意义上颏舌肌的活性随咽内压力降低而提高。受舌下神经支配，其驱动舌头向前和向下，由此增宽咽部气道[Verse等人,Somnologie3,14-20(1999)]。上气道的扩张肌的张拉尤其借助鼻/咽部中的机械感受器/牵张感受器调节[Bouillette等人,J.Appl.Physiol.Respir.Environ.Exerc.Physiol.46,772-779(1979)]。在睡眠中的严重睡眠呼吸暂停患者中，在上气道局部麻醉下，可以观察到颏舌肌的活性的额外降低[Berry等人,Am.J.Respir.Crit.CareMed.156,127-132(1997)]。OSA患者由于心血管疾病，如高血压、心肌梗塞和中风而具有高死亡率和发病率[Vrints等人,ActaClin.Belg.68,169-178(2013)]。在中枢性睡眠呼吸暂停的情况下，由于脑功能受损和呼吸调节受损，存在呼吸驱动力的阵发式抑制。中枢呼吸障碍造成机械呼吸停止，即在这些发作过程中没有呼吸活动；包括隔膜在内的所有呼吸肌暂时静息。在中枢性睡眠呼吸暂停的情况下，没有上气道的阻塞。在原发性打鼾的情况下，同样没有上气道的阻塞。但是，由于上气道收缩，吸入和呼出的空气流速提高。这与放松的肌肉组织结合造成口腔和咽部的软组织在空气流中颤动。这种轻微振动随后产生典型的打鼾噪声。阻塞性打鼾（上气道阻力综合征、严重打鼾、低通气综合征）由在睡眠过程中上气道的反复部分阻塞造成。这造成提高的气道阻力和因此造成呼吸功提高且胸内压显著波动。在吸气过程中，负胸内压的形成可能达到与由于在OSA过程中的完全气道阻塞而遇到的那些类似的值。对心脏、循环和睡眠质量的病理生理学后果与阻塞性睡眠呼吸暂停相当。如同在OSA中，推测发病机理是在睡眠时的吸气过程中咽扩张肌的反射机制受损。阻塞性打鼾经常是OSA的初级阶段[Hollandt等人,HNO48,628-634(2000)]。打鼾和OSA的目前可得的治疗可能性有限。从1980年代起已经知道旨在减轻上气道的阻力和打鼾的表面活性物质的混合物[Widdicombe和Davies,EurRespJ1,785-791(1988)]。这些混合物包含NaCl、甘油、聚山梨酯80和苯扎氯铵。由通过注入咽部给予这些混合物的犬类实验得出结论，这些混合物降低上气道的阻力，提高呼气和呼出时的颏舌肌活性并减小打鼾噪音。在Widdicombe的文章中没有提到OSA并且在这一模型中也未显示，可以防止造成呼吸暂停的上气道塌陷。Widdicombe和Davies的模型因此无法预测OSA。由0.26%甘油、0.2%聚山梨酯80、0.9%氯化钠和0.15%山梨酸钾（无苯扎氯铵）构成的组合物作为Asonor®在市场上作为打鼾疗法出售。在位于哥本哈根的UniversityStateHospital的研究中，与无聚山梨酯80的"Asonor®"比较研究了Asonor®的鼻部给药在改进打鼾方面的效力。Asonor®和无聚山梨酯80的"Asonor®"都实现打鼾的显著改善[ReportfromtheDepartmentofNeurology,UniversityStateHospital,哥本哈根,丹麦.TheeffectofnasalapplicationofAsonor®andPolyglycoside80onsnoringandsleepapnoea,本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其包含：在>2.5%至100% w/v聚乙二醇中的治疗有效量的至少一种TASK‑1和/或TASK‑3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐，和任选至少一种辅助剂，其中所述制剂具有4至8的pH值。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.21 EP 16205686.5;2017.02.24 EP 17157800.81.用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其包含：在>2.5%至100%w/v聚乙二醇中的治疗有效量的至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂或其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐，和任选至少一种辅助剂，其中所述制剂具有4至8的pH值。2.根据权利要求1的用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其中所述任选至少一种辅助剂选自至少一种pH调节剂、至少一种增溶剂、至少一种抗氧化剂、至少一种稳定剂、至少一种增稠剂、至少一种防腐剂、至少一种调节张力的物质、至少一种芳香物质、至少一种香料和至少一种染料。3.根据权利要求1或2的用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其中所述任选至少一种pH调节剂选自柠檬酸及其盐、乙酸及其盐、磷酸及其盐、盐酸、羧酸、二羧酸、氨基酸、氧代羧酸、多羧酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸氢钠。4.根据权利要求1至3任一项的用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其中所述任选至少一种增溶剂选自乙醇、聚山梨酯20、聚氧乙烯(8)硬脂酸酯和聚山梨酯80。5.根据权利要求1至4任一项的用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其中所述任选至少一种抗氧化剂选自柠檬酸、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、EDTA和氮气吹扫。6.根据权利要求1至5任一项的用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其中所述任选至少一种防腐剂选自C8-C18二甲基苄基氯化铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸、氯丁醇和苯扎氯铵。7.根据权利要求1至6任一项的用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其中所述制剂包含5至100%w/v聚乙二醇400、0至10%w/v的增溶剂、0至95%w/v的pH调节剂和任选至少一种其它辅助剂。8.根据权利要求1至7任一项的用于鼻部或咽部给药的稳定药物制剂，其中所述至少一种TASK-1和/或TASK-3通道抑制剂选自式(I)的化合物及其水合物、溶剂合物、多晶型物或代谢物或其可药用盐，其中R1代表卤素、氰基、(C1-C4)-烷基、环丙基或环丁基且R2代表(C4-C6)-环烷基，其中环-CH2基团可被-O-替代或代表式(a)的苯基或式(b)的吡啶基,其中*标示与相邻羰基的键且R3代表氟、氯、溴、氰基、(C1-C3)-烷基或(C1-C3)-烷氧基，其中(C1-C3)-烷基和(C1-C3)-烷氧基可被氟最多三取代，R4代表氢、氟、氯、溴或甲基，R5代表氢、氟、氯、溴或甲基且R6是氢、(C1-C3)-烷氧基、环丁氧基、氧杂环丁烷-3-基氧基、四氢呋喃-3-基氧基或四氢-2H-吡喃-4-基氧基，其中(C1-C3)-烷氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：J安拉尔，M贝克布罗奇斯特，J尼古拉伊，M达尔贝克，M哈恩，U阿不思，D格林，B罗森斯坦，
申请(专利权)人：拜耳制药股份公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE