含有生长激素抑制素受体激动剂的制剂制造技术

本发明专利技术涉及前体制剂，其包含：a)至少一种二酰基脂质；b)至少一种磷脂；c)至少一种生物可相容有机溶剂；d)EDTA烷基铵盐；和e)至少一种生长激素抑制素受体激动剂；其中所述前体制剂具有在0至1.0wt％的范围内的水含量。本发明专利技术进一步涉及包括施用所述前体制剂的治疗方法、含有所述制剂的预填充施用装置和药盒、EDTA烷基铵盐用以降低所述前体制剂内含有的脂质组分和/或任何活性剂的分解的用途。

Preparations Containing Growth Hormone Inhibitor Receptor Agonists

The present invention relates to a precursor agent, which comprises at least one diacyl lipid; b) at least one phospholipid; c) at least one biocompatible organic solvent; d) EDTA alkyl ammonium salt; and e) at least one growth hormone inhibitor receptor agonist; the precursor agent has water content in the range of 0 to 1.0wt%. The invention further relates to a treatment method including the application of the precursor, a pre-filling application device and a medicine box containing the precursor, and the use of EDTA alkyl ammonium salts to reduce the decomposition of lipid components and/or any active agent contained in the precursor.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有生长激素抑制素受体激动剂的制剂
本专利技术涉及在暴露于水或水性介质诸如体液后自发地经历相变，由此形成控制释放基质的制剂前体(前体制剂)。特定来说，本专利技术涉及包含生长激素抑制素受体激动剂的前体制剂和组合物，所述前体制剂和组合物具有改进的抗氧化性。
技术介绍
包括药物、营养物、维生素等的许多生物活性剂具有“功能性窗口”。也就是说，存在可观察到这些试剂会提供某一生物作用所历经的一定浓度范围。当在身体的适当部分中的浓度(例如在局部中或如通过血清浓度所说明)下降至某一水平以下时，无有益作用可归因于试剂。类似地，通常存在在高于其时通过使浓度增加不会获得进一步益处的上部浓度水平。在一些情况下，使浓度增加高于特定水平会产生不合需要或甚至危险作用。一些生物活性剂具有长久生物半衰期和/或宽广功能性窗口，因此可不定期地施用，从而历经实质性时期(例如6小时至数天)维持功能性生物浓度。在其他情况下，清除率是较高的和/或功能性窗口是狭窄的，因此，为维持生物浓度在这个窗口内，需要以少量方式进行定期(或甚至连续)给药。这在非口服施用(例如胃肠外施用)途径是合乎需要的或必要的时可为特别困难的，因为自我施用可为困难的，因此导致不便和/或不良顺应性。在所述情况下，对于单次施用，将为有利的是历经需要活性所处的整个时期都在治疗水平下提供活性剂。经受治疗的一些患者将通常需要治疗剂量维持一段可观时期和/或需要持续许多个月或许多年进行治疗。因此，允许历经较长时期装载和控制释放较大剂量的储槽系统将提供超过常规递送系统的重大优势。某些本专利技术制剂在施用之后产生非层状液晶相。在生物活性剂的递送中使用非层状相结构(诸如液晶相)现时是相对广为接受的。一种最有效的脂质储槽系统描述于WO2005/117830中，并且在那个文件中描述一种高度优选的脂质储槽。然而，对于实现在若干方面具有改进性能的储槽制剂，仍然留有余地。已开发关于包括GLP-1(WO2006/131730)、生长激素抑制素(somatostatin)类似物(WO2006/075124)、LHRH类似物(WO2006/075125)以及非肽诸如丁丙诺啡(buprenorphine)(WO2014/016428)的活性剂的脂质控制释放递送系统。脂质系统本身在治疗方面也具有价值，并且无需包括活性剂。举例来说，FDA核准的口服液体通过在口腔中形成脂质屏障来减轻由口腔粘膜炎和其他口腔炎症性疾患引起的疼痛，而不需要任何活性剂。脂质的一种特别多用途组合是甘油二油酸酯(GDO)和磷脂酰胆碱(PC)。然而，持续释放制剂可用广泛多种其他脂质组分(包括生育酚(tocopherol)(WO2006/075123)、山梨糖醇的衍生物(WO2016/102683)、甘油三酯(WO2016/066655))和多种磷脂组分(包括磷脂酰乙醇胺(WO2013/083459和WO2013/083460))来产生。特别是不饱和脂质的脂质组分与含于前体制剂或持续释放组合物中的任何活性剂两者在储存期间或在体内均易经受氧化。可合乎需要的是使氧化程度降低，因为氧化过程可使活性剂的含量降低和/或促进非所要分解产物的形成。这转而使产品的储存期限降低。促进脂质组合物中的氧化的一个特定因素是存在痕量的金属离子，特别是过渡金属诸如铁(Fe)。即使当脂质组分具有高纯度等级时，也常常难以完全移除痕量的所述离子。据认为用于制造脂质制剂的设备通常包括不锈钢，其可将少量金属离子(特别是Fe)浸析至混合物中。因此，常见的是在脂质制剂中包括抗氧化剂。这些抗氧化剂通常通过螯合任何金属离子，由此阻碍它们参与氧化过程来起作用。先决条件是任何抗氧化剂必须可溶于脂质前体制剂中。WO2012/160213中描述仔细控制量的水可被包括在脂质前体制剂中，而不导致相变成液晶相。在含有可观水含量的前体制剂中，可有可能包括有效量的水溶性抗氧化剂诸如抗坏血酸、金属螯合剂的无机盐诸如乙二胺四乙酸(EDTA)(例如钠盐或钙盐)、以及柠檬酸。然而，对于某些活性剂，可必要的是避免在储存期间长期暴露于水(例如因为活性剂具有湿敏性)，或更合乎需要的释放概况可在前体制剂中不包括水的情况下获得。本专利技术者已确定某些生长激素抑制素受体激动剂在含水制剂中的稳定性较小。对水的避免也可使可存在的痕量金属的量降低，因为相比于在有机溶剂或脂质环境中，金属离子通常更可溶于水中。在具有较低水含量的脂质制剂中，不可能使用常规水溶性抗氧化剂，因为这些抗氧化剂在大致上无水脂质环境中可不具有必要溶解性。因此，将有利的是提供可溶于大致上无水脂质环境中，并且限制或防止前体制剂的脂质组分和内部含有的任何活性剂的氧化降解的抗氧化剂。这对于诸如EDTA的金属螯合剂来说特别是如此，其中标准无机盐(钠或钙)在非水性环境(例如脂质基质)中不可溶或具有可忽略溶解性。WO2010/020794将硫醇化抗氧化剂描述为在脂质系统中提供特定优势，并且表明这些抗氧化剂也适于非水性脂质系统中。然而，对于某些终端用途，存在硫醇化抗氧化剂可不是可接受的。这特别例如适用于具有硫醇化基团或二硫桥的肽或蛋白质。WO2010/020794也提及包括EDTA或EDTA的钠盐、二钠盐和钙二钠盐作为螯合剂的可能性，但这不是被例示的选项。本专利技术者已确定EDTA或其常见盐不可在任何可观程度上溶解于WO2010/020794中所述的各种类型的脂质制剂即基于GDO、SPC和有机溶剂诸如乙醇的那些中。现时已惊人地确定有效量的EDTA烷基铵盐可溶解于非水性脂质环境中，并且所得前体制剂在储存期间对氧化分解具有高度抗性。此外，尽管EDTA烷基铵盐据信通过将金属离子螯合的预期机理来对使分解降低具有作用，但在一些实施方案中，本专利技术可使抗氧化性改进超过可仅通过这个机理所解释的水平。本专利技术者已确定包括EDTA烷基铵盐可防止广泛多种脂质组分和/或其中含有的活性剂的氧化，或实质上降低其氧化速率。本专利技术者已发现包括EDTA烷基铵可实质上降低在稳定性研究中测试的药物样品中生长激素抑制素受体激动剂的测定损失，因此使药物产品的储存期限增加。EDTA盐具有以下优势：它们是廉价的，易于用广泛多种反阳离子产生，并且通常视为安全(并且例如在药物应用中广泛使用)。EDTA烷基铵的如由本专利技术者发现的稳定化和储存期限延长作用可不仅与防止或降低氧化反应相关，而且也可与防止或降低其他化学降解反应例如水解、酰化、脱酰胺化相关。
技术实现思路
本专利技术提供一种包含脂质赋形剂、有机溶剂、EDTA烷基铵盐和生长激素抑制素受体激动剂的适当组合的药物制剂，其可作为储槽前体制剂(为简洁起见在本文中称为前体制剂)用于解决一种或多种上述需求。在第一方面，因此，本专利技术提供一种前体制剂，其包含：a)至少一种二酰基脂质；b)至少一种磷脂；c)至少一种生物可相容有机溶剂；d)EDTA烷基铵盐；和e)至少一种生长激素抑制素受体激动剂；其中所述前体制剂具有在0至1.0wt％的范围内的水含量。本专利技术的前体制剂在与过量水性流体接触后优选形成或能够形成至少一种液晶相结构。在第二方面，本专利技术提供一种前体制剂，其包含：脂质控制释放基质，其包含：a)至少一种二酰基脂质；b)至少一种磷脂；c)至少一种生物可相容有机溶剂；d)EDTA烷基铵盐；e)至少一种生长激素抑制素受体本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种前体制剂，其包含：a)至少一种二酰基脂质；b)至少一种磷脂；c)至少一种生物可相容有机溶剂；d)EDTA烷基铵盐；和e)至少一种生长激素抑制素受体激动剂；其中所述前体制剂具有在0至1.0wt％的范围内的水含量。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.27 EP 16190892.6;2016.09.27 GB 1616366.91.一种前体制剂，其包含：a)至少一种二酰基脂质；b)至少一种磷脂；c)至少一种生物可相容有机溶剂；d)EDTA烷基铵盐；和e)至少一种生长激素抑制素受体激动剂；其中所述前体制剂具有在0至1.0wt％的范围内的水含量。2.如权利要求1中所要求的前体制剂，其中组分a)包含以下或由以下组成：中性二酰基脂质，优选是甘油二油酸酯(GDO)。3.如权利要求1或2中所要求的前体制剂，其中所述EDTA盐包含乙二胺四乙酸或其类似物的阴离子。4.如权利要求1至3中任一项中所要求的前体制剂，其中组分b)包含以下或由以下组成：磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)或磷脂酰肌醇(PI)，更优选是PC，最优选是大豆PC。5.如权利要求1至4中任一项中所要求的前体制剂，其中所述EDTA烷基铵盐包含至少一个式NR1R2R3R4n+烷基铵阳离子；其中n是1至4，优选地，n是1；其中各R1-R4独立地是H或直链或支链C1-10烷基，前提是R1-R4中的至少一者不是H；其中各R1-R4可任选被一个或多个OH或NH2基团取代。6.如权利要求1至5中任一项中所要求的前体制剂，其中所述EDTA烷基铵是乙醇胺(ETA)和EDTA的盐。7.如权利要求6中所要求的前体制剂，其中相对于EDTA的量，ETA的当量在3.5至7(mol/mol)，优选在3.5至5，最优选在3.5至4.5的范围内。8.如权利要求1至7中任一项中所要求的前体制剂，其中基于EDTA游离酸的量，所述EDTA烷基铵盐以所述前体制剂的0.001至0.050wt％(10–500ppm)，优选以所述前体制剂的0.005-0.015wt％(50-150ppm)的量存在。9.如权利要求1至8中任一项中所要求的前体制剂，其中所述生长激素抑制素受体激动剂包含以下或由以下组成：包含5至60个氨基酸，优选包含5至40个氨基酸的肽。10.如权利要求1至9中任一项中所要求的前体制剂，其中所述生长激素抑制素受体激动剂包含以下或由以下组成：奥曲肽或其盐、帕瑞肽或其盐，优选是奥曲肽或其盐，更优选是氯化奥曲肽。11.如权利要求1至10中所要求的前体制剂，其中组分a)在20-60重量％，优选在33-60重量％的水平下存在。12.如权利要求1至11中所要求的前体制剂，其中组分b)在20-60重量％，优选在33-55重量％的水平下存在。13.如权利要求1至12中任一项中所要求的前体制剂，其中组分c)包含以下或由以下组成：乙醇、丙醇、异丙醇、苯甲醇或其混合物、以及极性共溶剂。14.如权利要求1至13中任一项中所要求的前体制剂，其中组分c)包含以下或由以下组成：乙醇和丙二醇的混合物。15.如权利要求1至14中任一项中所要求的前体制剂，其中组分c)在2至20重量％，优选在5至18重量％或2至15重量％，更优选在5-18重量％的水平下存在。16.如权利要求15中所要求的前体制剂，其中组分c)包括2至12wt％的丙二醇，优选是3至10wt％，尤其是3至8wt％。17.如权利要求16中所要求的前体制剂，其中组分c)的其余部分是乙醇。18.如权利要求1至17中任一项中所要求的前体制剂，其中组分a:b的比率在30:70至80:20的范围内，优选在40:60至60:40的范围内，尤其在45:55至54:46的范围内。19.如权利要求1至18中任一项中所要求的前体制剂，其中(d)与(e)的比率在1:1至1:500(w/w)的范围内，优选在1:50至1:300的范围内。20.如权利要求1至19中任一项中所要求的前体制剂，其中所述前体制剂处于液态，诸如L2相或分子溶液。21.一种通过使根据权利要求1至20中任一项所述的前体制剂暴露于过量水性流体所形成的组合物，其具有液晶相结构。22.如权利要求1至20中任一项中所要求的前...

【专利技术属性】
技术研发人员：扎斯塔斯·博劳斯卡斯，卡特琳·尼斯特，马库斯·约翰森，
申请(专利权)人：卡姆拉斯公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE