脂质控释组合物制造技术

本披露提供了一种玻璃注射器或玻璃筒，其含有适合于冷藏储存的基于脂质的预配制品。含有适合于冷藏储存的基于脂质的预配制品。含有适合于冷藏储存的基于脂质的预配制品。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】脂质控释组合物


[0001]本披露涉及脂质组合物(特别是适用于药物配制品的那些)以及包含此类脂质组合物的预配制品。本披露另外涉及某些脂质组合物在防止或减少脂质药物储存期间长期存在的(long
‑
lived)沉淀物的形成中的用途。

技术介绍

[0002]许多生物活性剂(包括药品、营养素、维生素等)都有“功能窗口”。也就是说，在一个浓度范围内，可以观察到这些药剂提供某种生物作用。当身体适当部位中的浓度(例如，局部或如由血清浓度所证明的)降至一定水平以下时，则该药剂不能产生有益作用。类似地，通常存在上限浓度水平，高于该浓度水平，通过增加浓度不能进一步获益。在一些情况下，将浓度增加到特定水平以上会导致不希望的或甚至危险的作用。
[0003]一些生物活性剂具有长的生物半衰期和/或宽的功能窗口，并且因此可以偶尔施用，却可以在相当长的时段(例如，6小时至几天)内维持功能生物浓度。在其他情况下，清除率高和/或功能窗口窄，因此为了维持该窗口内的生物浓度，需要定期的(或甚至连续的)少量剂量。当希望或需要非口服施用途径(例如，肠胃外施用)时，这可能是特别困难的(因为自我施用可能很困难)，并因此导致不便和/或依从性差。在此类情况下，在需要活性的整个时段内单次施用就能提供治疗水平的活性剂将是有利的。
[0004]一些接受治疗的患者通常需要将治疗剂量维持相当长的时段和/或持续治疗数月或数年。因此，允许在较长时段内装载和控释较大剂量的贮库系统(depot system)将提供优于常规递送系统的显著优势。
[0005]本披露的某些配制品在施用后产生非层状液体结晶相。在生物活性剂的递送中使用非层状相结构(诸如液体结晶相)现在是相对完善的。在WO 2005/117830中描述了一种高效的脂质贮库系统。然而，实现在某些方面具有改善性能的贮库配制品仍有余地。
[0006]特别地，已经观察到，当某些基于脂质的组合物(诸如在WO 2005/117830中描述的脂质贮库系统)在冷藏条件下储存后恢复到室温时，可能会保持混浊的或“浑浊的”外观。即使当预配制品在室温下进行平衡后，仍存在该浑浊度。浑浊度在可注射药物中是不希望的，并且出于监管和/或安全原因可能会被禁止。如本文使用的，“浑浊度”用于指示溶液缺乏澄清度。这可能是由于液体或固体材料在溶液中的悬浮、沉淀、分离或其他原因。
[0007]浑浊度(包括药物中的乳光和沉淀物的形成(需要很长时间才能重新溶解或保持不溶))可能意味着药物更难以施用于受试者或在许多情况下将被禁止此类施用。由于一些活性剂必须在冷藏条件下储存以防止该活性剂降解，因此这些长期存在的沉淀物的形成和/或浑浊度有可能限制活性剂的选择，这些活性剂在实践中可以作为此类基于脂质的配制品的一部分施用。
[0008]因此，需要提供一种制备基于脂质的配制品的方法，这些配制品已经在冷藏条件下储存并且可以被安全地施用于受试者，无浑浊度、乳光和/或沉淀物。
[0009]本专利技术人现已确定，在冷藏条件下储存之后浑浊度和/或沉淀物形成减少的基于
脂质的配制品可以通过使用高纯度的二酰基甘油组合物(以制造规模)结合特定的玻璃注射器(其具有与基于脂质的配制品接触的内表面并且不含硅油或甚至不含预施加的润滑剂)制备配制品来提供。通过制备包含高纯度的二酰基甘油组合物(诸如二油酸甘油酯)的基于脂质的配制品，并填充在不含硅油的玻璃注射器中，在冷藏条件下储存随后在室温下平衡之后形成的沉淀物和乳光/浑浊度出人意料地减少，同时保持可注射性。

技术实现思路

[0010]在第一方面，本披露提供了一种含有基于脂质的预配制品的玻璃注射器或玻璃筒，其中该玻璃注射器或玻璃筒的至少内表面与该基于脂质的预配制品接触并且所述内表面不含预施加的硅酮润滑剂，并且其中该基于脂质的预配制品包含
[0011]a)20
‑
80wt％的二酰基甘油，其脂肪酸组成物为至少98％油酸(18:1)，如根据欧洲药典9.0的方法C，2.4.22(通过气相色谱法测定脂肪酸的组成物)所确定的；
[0012]b)20
‑
80wt％的磷脂；
[0013]c)1
‑
30wt％的溶剂；
[0014]d)生物活性剂；
[0015]其中a)和b)占该基于脂质的预配制品的总脂质含量的至少94wt％，并且该基于脂质的预配制品是在20℃下具有小于1000mPas的粘度的透明液体，并且在小于或等于10℃、诸如0℃
‑
10℃、诸如2℃
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8℃的温度下储存至少1个月随后在室温下平衡至少一小时的时段之后，基本上不含可见沉淀物，根据USP<790>所确定的。
[0016]在一方面，玻璃注射器或玻璃筒含有基于脂质的预配制品，其中预配制品含有如下或由如下组成：不超过(NMT)6000个大于或等于10μm的颗粒(沉淀物和/或浑浊度)和/或NMT 600个大于或等于25μm的颗粒(沉淀物和/或浑浊度)，如通过USP<788>所确定的。
[0017]从第二方面来看，本披露提供了一种将压缩在根据所附权利要求以及本文描述的实施例和方面所述的玻璃注射器或玻璃筒中的基于脂质的预配制品施用于有需要的患者的方法，其中将含有该预配制品的玻璃注射器或玻璃筒在施用前维持在小于或等于10℃、诸如0℃
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10℃、诸如2℃
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8℃的温度下，并且允许其在施用前在室温下平衡。
[0018]从第三方面来看，本披露提供了二酰基甘油组合物在防止或减少在包含所述二酰基甘油组合物和至少一种生物相容性有机溶剂的预配制品中长期存在的沉淀物的形成中的用途，该二酰基甘油组合物的脂肪酸组成物为至少98％油酸(18:1)，如根据欧洲药典9.0的方法C，2.4.22(通过气相色谱法测定脂肪酸的组成)所确定的。
[0019]从第四方面来看，本披露提供了一种方法，其用于防止或减少当预配制品在0℃至10℃、诸如2℃至8℃的温度下储存至少24小时、诸如至少1个月、诸如至少3个月、诸如至少6个月的时段时在所述预配制品中长期存在的沉淀物的形成，该预配制品包含：
[0020](i)二酰基甘油组合物；以及
[0021](ii)至少一种生物相容性有机溶剂；
[0022]所述方法包括用根据第一方面的二酰基甘油组合物形成所述预配制品。第四方面的实例是一种方法，其用于防止或减少当基于脂质的预配制品在0℃至10℃、诸如2℃至8℃的温度下储存至少24小时、诸如至少1个月、诸如至少3个月、诸如至少6个月的时段时在所述预配制品中长期存在的沉淀物的形成，该基于脂质的预配制品包含：
[0023]a)(i)20
‑
80wt％的二酰基甘油，其脂肪酸组成物为至少98％油酸(18:1)，如根据欧洲药典9.0的方法C，2.4.22(通过气相色谱法测定脂肪酸的组成物)所确定的；
[0024]b)20
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种含有基于脂质的预配制品的玻璃注射器或玻璃筒，其中该玻璃注射器或玻璃筒的至少内表面与该基于脂质的预配制品接触并且所述内表面不含预施加的硅酮润滑剂，并且其中该基于脂质的预配制品包含a)20
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80wt％的二酰基甘油，其脂肪酸组成物为至少98％油酸(18:1)，如根据欧洲药典9.0的方法C，2.4.22(通过气相色谱法测定脂肪酸的组成物)所确定的；b)20
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80wt％的磷脂；c)1
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30wt％的溶剂；d)生物活性剂；其中a)和b)占该基于脂质的预配制品的总脂质含量的至少94wt％，并且该基于脂质的预配制品是在20℃下具有小于1000mPas的粘度的透明液体，并且在小于或等于10℃、诸如0℃
‑
10℃、诸如2℃
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8℃的温度下储存至少1个月随后在室温下平衡至少一小时的时段之后，基本上不含可见沉淀物，根据USP&lt;790&gt;所确定的。2.根据权利要求1所述的含有基于脂质的预配制品的玻璃注射器或玻璃筒，该预配制品含有如下或由如下组成：不超过(NMT)6000个大于或等于10μm的颗粒和/或NMT 600个大于或等于25μm的颗粒，如通过USP&lt;788&gt;所确定的。3.根据权利要求1或2所述的含有基于脂质的预配制品的玻璃注射器或玻璃筒，其中该二酰基甘油包含不超过2wt％、诸如不超过1.5wt％、诸如不超过1wt％、诸如不超过0.5wt％的单酰基甘油。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的含有基于脂质的预配制品的玻璃注射器或玻璃筒，其中该预配制品包含不超过5wt％的三酰基甘油、诸如不超过4wt％的三酰基甘油、诸如不超过3wt％的三酰基甘油。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的含有基于脂质的预配制品的玻璃注射器或玻璃筒，其中该磷脂是磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰肌醇(PI)、二油基磷脂酰胆碱及其混合物。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的含有基于脂质的预配制品的玻璃注射器或玻璃筒，其中该磷脂是磷脂酰胆碱(PC)或二油基磷脂酰胆碱。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的含有基于脂质的预配制品的玻璃注射器或玻璃筒，其中二酰基甘油与磷脂的比率在20:80至80:20、诸如60:40至40:60的范围内。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的含有基于脂质的预配制品的玻璃注射器或玻璃筒，其中a)和b)占该预配制品的总脂质含量的至少95wt％、诸如至少96wt％、诸如至少97wt％。9.根据权利要求1
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8中任一项所述的含有基于脂质的预配制品的玻璃注射器或玻璃筒，其中该溶剂选自由乙醇、丙二醇(PG)、注射用水(WFI)、苯甲醇、二甲亚砜(DMSO)和N
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甲基
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吡咯烷酮(NMP)及其混合物组成的组。10.根据权利要求1
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9中任一项所述的含有基于脂质的预配制品的玻璃注射器或玻璃筒，其中该溶剂是乙醇或乙醇与丙二醇(PG)的混合物。11.根据权利要求1
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10中任一项所述的含有基于脂质的预配制品的玻璃注射器或玻...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗雷德里克，
申请(专利权)人：卡姆拉斯公司，
类型：发明
国别省市：