表面活性素在制备抗微生物性药物或化妆品中的应用及其制备方法技术

本发明专利技术涉及表面活性素在制备抗微生物性药物或化妆品中的应用及其制备方法，其中所述表面活性素结构如式(I)所示：其中，II选自L

【技术实现步骤摘要】
表面活性素在制备抗微生物性药物或化妆品中的应用及其制备方法


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及表面活性素在制备抗微生物性药物或化妆品中的应用及其制备方法。

技术介绍

[0002]表面活性素(Surfactin)是一种生物表面活性剂，具有优秀的表/界面活性，可显著降低水的表面张力，在医药、农业、食品、日化、石油开采等领域可替代化学表面活性剂，具有很大的应用潜力。表面活性素是一种两亲性环状脂肽，由7个氨基酸残基组成的肽环与链长为12～17个碳原子的β
‑
羟基脂肪酸链以内酯键结合而成。由于脂肪酸链的长度及氨基酸的种类和位置的不同，表面活性素具有许多的同系物或异构体。目前，表面活性素采用生物合成，通过芽孢杆菌发酵液提取。发酵液中经过分离提取的表面活性素产物，存在两个突出问题：(1)表面活性素的结构多样性，天然发酵表面活性素具有多种同系物和同分异构体。(2)发酵液表面活性素的含量低，分离纯度低，发酵液中还存在大量的多肽、脂肪酸等物质，较难分离提纯。目前的生物合成的方法仍未能解决上述问题。
[0003]皮肤作为人体最大的器官，作为物理屏障，能起到免疫和感知的作用。皮肤上存在大量微生物，微生物之间的平衡状态起到屏障的保护功能，让外界的致病菌不能够轻易地空降到皮肤表面。微生物群失去平衡的情况下就会让致病菌有机可趁，使得皮肤问题产生。痤疮及溢脂性皮炎就是由于这种失衡所导致的。其中，痤疮是引起丘疹或“面疱”的一种皮肤病状。痤疮在青少年中最常见，但任何人都可能患上痤疮。85％的青少年患有痤疮。痤疮丙酸杆菌在痤疮发生中起重要作用。亦有研究表明，主要表现为下颌部和面部炎性丘疹和脓疱的难治性痤疮，可能与马拉色菌感染相关。脂溢性皮炎(Seborrhoeic dermatitis，SD)也是一种常见的慢性炎症性皮肤病，马拉色菌在SD发病中起到重要作用。然而，近年来此类皮肤问题治疗失败的报道逐年增多。因此，寻找新的抗微生物性药物，尤其针对痤疮丙酸杆菌及马拉色菌的化合物是对于解决皮肤问题具有重要意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术一方面提供了表面活性素在制备抗微生物性药物或化妆品中的应用，所述表面活性素结构如式(I)所示：
[0005]其中，
[0006]II选自L
‑
Leu、L
‑
Ile和L
‑
Val；IV选自L
‑
Val、L
‑
Ala(L
‑
丙氨酸)、L
‑
Leu、L
‑
Val和L
‑
Ile；VII选自L
‑
Leu、L
‑
Val和L
‑
Ile；以及n选自7
‑
12的整数；其中所述微生物为痤疮丙酸杆
菌和/或马拉色菌。该表面活性素对于微生物有明显抑制作用，尤其是对于痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌和马拉色菌有明显抑制作用，由于这些微生物与皮肤疾病显著相关，因此对于这些微生物的抑制能够有效解决这些微生物引起的例如脂溢性皮炎或痤疮等皮肤疾病。
[0007]在一些实施方式中，所述n为9或10。该表面活性素能够显著抑制痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌和马拉色菌，并且能够治疗由这些微生物引起皮肤疾病，例如脂溢性皮炎或痤疮等。在一些实施方式中，II为L
‑
Leu，IV为L
‑
Val，VII为L
‑
Leu。在一些实施方式中，所述表面活性素为：
[0008][0009]该表面活性素能够显著抑制痤疮丙酸杆菌、金黄色葡萄球菌和马拉色菌，并且能够治疗由这些微生物引起皮肤疾病，例如脂溢性皮炎或痤疮等。
[0010]在一些实施方式中，所述药物或化妆品用于治疗痤疮丙酸杆菌和/或马拉色菌引起的皮肤疾病。在一些实施方式中，所述皮肤疾病为痤疮或脂肪溢性皮炎。在一些实施方式中，所述马拉色菌为糠秕马拉色菌。
[0011]本专利技术另一方面提供一种制备表面活性素的方法，所述方法包括：(1)以Fmoc
‑
L
‑
Leu
‑
Wang Resin为固相合成载体，在所述Fmoc
‑
L
‑
Leu
‑
Wang Resin的L
‑
Leu的N端缩合下一个具有侧链保护基团的氨基酸，依次缩合所述氨基酸，得到Fmoc
‑
缩合肽
‑
L
‑
Leu
‑
Wang Resin；(2)将所述Fmoc
‑
缩合肽
‑
L
‑
Leu
‑
Wang Resin的氨基与β
‑
羟基脂肪酸的羧基缩合，以生成线性脂肽
‑
Wang Resin；(3)将在切割液中去除所述线性脂肽
‑
Wang Resin的保护基团及树脂(Resin)，以得到线性脂肽；(4)使所述线性脂肽的α
‑
羧基与其脂肪链的羟基发生酯化反应，以生成所述表面活性素；并且(5)纯化所述表面活性素；其中，所述表面活性素结构如式(I)所示：
[0012]其中，II选自L
‑
Leu、L
‑
Ile和L
‑
Val；IV选自L
‑
Val、L
‑
Ala、L
‑
Leu、L
‑
Val和L
‑
Ile；VII选自L
‑
Leu、L
‑
Val和L
‑
Ile；以及n选自7
‑
12的整数。该制备方法能够得到高纯度的单一表面活性素，解决了现有技术中难以提
纯的获得单一表面活性素的问题。
[0013]在一些实施方式中，步骤(1)中依次缩合所述氨基酸为：Fmoc
‑
D
‑
Leu
‑
OH、Fmoc
‑
L
‑
Asp(OtBu)
‑
OH、Fmoc
‑
L
‑
Val
‑
OH、Fmoc
‑
D
‑
Leu
‑
OH、Fmoc
‑
L
‑
Leu
‑
OH及Fmoc
‑
L
‑
Glu(OtBu)
‑
OH，脱Fmoc基团采用15％～25％PIP/DCM，所述氨基酸的缩合以DIC/HOBT为缩合体系，N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)为反应溶剂，其中所述Fmoc
‑
缩合肽
‑
L
‑
Leu
‑
Wang Resin为Fmoc
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种表面活性素在制备抗微生物性药物或化妆品中的应用，其特征在于，所述表面活性素结构如式(I)所示：其中，II选自L
‑
Leu、L
‑
Ile和L
‑
Val；IV选自L
‑
Val、L
‑
Ala、L
‑
Leu、L
‑
Val和L
‑
Ile；VII选自L
‑
Leu、L
‑
Val和L
‑
Ile；以及n选自7
‑
12的整数；其中所述微生物为痤疮丙酸杆菌和/或马拉色菌。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述n为9或10。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，II为L
‑
Leu，IV为L
‑
Val，VII为L
‑
Leu。4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述表面活性素为：5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物或化妆品用于治疗痤疮丙酸杆菌和/或马拉色菌引起的皮肤疾病。6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述皮肤疾病为痤疮或脂肪溢性皮炎。7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述马拉色菌为糠秕马拉色菌。8.一种制备表面活性素的方法，其特征在于，所述方法包括：(1)以Fmoc
‑
L
‑
Leu
‑
Wang Resin为固相合成载体，在所述Fmoc
‑
L
‑
Leu
‑
Wang Resin的L
‑
Leu的N端缩合下一个具有侧链保护基团的氨基酸，依次缩合所述氨基酸，得到Fmoc
‑
缩合肽
‑
L
‑
Leu
‑
Wang Resin；(2)将所述Fmoc
‑
缩合肽
‑
L
‑
Leu
‑
Wang Resin的氨基与β
‑
羟基脂肪酸的羧基缩合，以生成线性脂肽
‑
Wang Resin；(3)将在切割液中去除所述线性脂肽
‑
Wang Resin的保护基团及树脂，以得到线性脂肽；(4)使所述线性脂肽的α
‑
羧基与其脂肪链的羟基发生酯化反应，以生成所述表面活性
素；并且(5)纯化所述表面活性素；其中，所述表面活性素结构如式(I)所示：其中，II选自L
‑
Leu、L
‑
Ile...

【专利技术属性】
技术研发人员：周晗，邹衡芳，范航，卢宏伟，
申请(专利权)人：广州远想医学生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：