基于CP2C靶向肽的抗癌剂制造技术

本发明专利技术涉及基于CP2c靶向肽的抗癌剂。根据本发明专利技术的CP2c靶向肽与转录因子CP2c结合以便抑制包含CP2c的转录因子复合物(CP2c同四聚体和CP2c/CP2b/PIAS1异六聚体)的形成，从而诱导癌细胞特异性细胞死亡，并且将脂肪酸与该肽结合以确保使其能够在体内长期维持的稳定性。合以确保使其能够在体内长期维持的稳定性。合以确保使其能够在体内长期维持的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于CP2C靶向肽的抗癌剂


[0001]本专利技术涉及基于CP2c靶向肽的抗癌剂。

技术介绍

[0002]虽然已开发和使用了许多蛋白质/肽类抗癌剂和基于低分子化合物的抗癌剂，但其在体内不是选择性地仅作用于癌细胞，而是对正常细胞也产生严重的副作用，并且其作用由于药物抗性癌细胞的出现有时是不显著的。另外，开发中的许多蛋白质/肽类抗癌剂具有在体内的短的半衰期，因此正在进行多种研究以克服该问题。同样地，尽管全世界竞相进行努力以开发抗癌药物，但尚未开发出在体内稳定性、安全性和药物抗性方面没有问题的抗癌药物。因此，发现可确保体内长期稳定性、仅选择性除去多种类型的癌细胞，并且作用于药物抗性癌细胞的药物，将在全世界范围内是高度有益的。

技术实现思路

[0003]待解决的技术问题
[0004]本专利技术是鉴于上述问题进行的，其中重点是提供基于CP2c靶向肽的抗癌剂，该抗癌剂能够确保体内长期稳定性、仅选择性除去多种类型的癌细胞并且还作用于药物抗性癌细胞。
[0005]技术方案
[0006]根据本专利技术，CP2c靶向肽是指与转录因子CP2c结合以抑制包含CP2c的转录因子复合物(CP2c同四聚体和CP2c/CP2b/PIAS1异六聚体)的形成，从而诱导癌细胞特异性细胞死亡的肽。CP2c靶向肽对应于Tyr
‑
Pro
‑
Gln
‑
Arg(SEQ ID NO：1)，其是仅由抗癌作用所必需的氨基酸组成的尺寸最小的肽。因此，基本上包含这四个氨基酸并且通过与CP2c蛋白相互作用来表现出抗癌作用的肽可用作根据本专利技术的CP2c靶向肽。
[0007]根据本专利技术的CP2c靶向肽可以是由包含SEQ ID NO：1的氨基酸序列的4至20个氨基酸组成的肽。优选地，根据本专利技术的CP2c靶向肽可以是由6个氨基酸(6aa)
′
NYPQRP(Asn
‑
Try
‑
Pro
‑
Gln
‑
Arg
‑
Pro，SEQ ID NO：2)
′
组成的肽(ACP52)。
[0008]根据本专利技术的CP2c靶向肽可与细胞穿透肽(CPP：cell
‑
penetrating peptide)结合，以便增强细胞穿透活性。
[0009]例如，根据本专利技术的CP2c靶向肽可以是这样的肽，其包含由SEQ ID NO：2组成的肽(ACP52)；以及由9个氨基酸(9aa)
′
CRGDKGPDC(Cys
‑
Arg
‑
Gly
‑
Asp
‑
Lys
‑
Gly
‑
Pro
‑
Asp
‑
Cys，，SEQ ID NO：3)
′
组成的内化RGD(internalizing RGD，iRGD)肽，作为细胞穿透肽(CPP)。作为根据本专利技术的CP2c靶向肽的一个实例，
′
ACP52C
′
是其中乙酰基(Ac)与ACP52的N端结合，iRGD与C端Pro结合，并且酰胺基(NH2)与iRGD的C端结合的肽(参见图7)。
[0010]另外，出于确保先前开发的CP2c靶向肽的体内稳定性的目的，本专利技术制备了与脂肪酸结合的CP2c靶向肽
‑
脂肪酸缀合物。当脂肪酸与CP2c靶向肽结合时，所得缀合物与血液中的白蛋白结合，从而提高体内稳定性，并提供高治疗作用。
[0011]脂肪酸可以是(但不一定限于)C
12
至C
20
脂肪酸。在本专利技术的一个实施方案中，脂肪酸可以是C
16
脂肪酸，例如棕榈酰酸(也以
′
pal
′
表示)。另外，在本专利技术的一个实施方案中，脂肪酸可以是与谷氨酸(Glu，E)或EGLFG所示作为蛋白水解酶组织蛋白酶B的靶序列的氨基酸序列结合的经修饰脂肪酸。特别地，经修饰脂肪酸可通过脂肪酸的羧基与谷氨酸的氨基或EGLFG所示氨基酸序列中的甘氨酸的氨基之间的肽键形成。在本说明书中，与谷氨酸偶联的棕榈酰酸可称为“E
‑
pal”，并且与EGLFG所示氨基酸序列偶联的棕榈酰酸可称为“EGLFG
‑
pal”。
[0012]另外，根据本专利技术，CP2c靶向肽
‑
脂肪酸缀合物可包含用于CP2c靶向的CP2c靶向肽(例如ACP52)以及用于将CPP(例如iRGD)和/或脂肪酸彼此连接的接头肽。接头肽可以是本领域已知的氨基酸或由其组合组成的肽，没有特定的限制。特别地，接头肽可包含甘氨酸(Gly，G)，例如Gn(其中n是1至6的整数)。在本专利技术的另一个实施方案中，接头肽可由G
n
KG
m
(其中n和m各自独立地为0至6的整数)所示的氨基酸序列组成。例如，当n或m为0时，赖氨酸(Lys，K)可位于接头肽的N端或C端，并且当n和m不为0时，赖氨酸(Lys，K)可位于甘氨酸之间。对于脂肪酸和肽之间的缀合，赖氨酸(Lys，K)包含在接头肽中。赖氨酸的末端官能团(
‑
HN2)可使另外的氨基酸能够结合。
[0013]在根据本专利技术的CP2c靶向肽
‑
脂肪酸缀合物中，CP2c靶向肽和脂肪酸的缀合可通过接头肽实现。特别地，缀合可通过作为与经修饰脂肪酸键合的肽的谷氨酸与接头肽的赖氨酸之间的结合来实现。更特别地，经修饰脂肪酸的谷氨酸与接头肽的赖氨酸之间的结合可通过赖氨酸的官能团(NH2)与谷氨酸的羧基之间的肽键形成。
[0014]同时，本专利技术中使用的CP2c靶向肽
‑
脂肪酸缀合物的肽的N端和/或C端可被修饰，以便获得所使用肽的改善的稳定性、增强的药理学特性(半衰期、吸收、效能、效力等)、改变的特异性(例如，广谱的生物活性)和降低的抗原性。优选地，该修饰可以是其中乙酰基、芴基甲氧基羰基、酰胺基、甲酰基、豆蔻基、硬脂酰基或聚乙二醇(PEG)与肽的N端和/或C端键合的形式，但可包括但不限于能够改善肽的修饰，特别是肽的稳定性的组分。如在本专利技术中使用的，术语“稳定性”意指不仅是保护本专利技术的肽免受体内蛋白水解酶攻击的体内稳定性，而且是储存稳定性(例如，室温储存稳定性)。在根据本专利技术的CP2c靶向肽
‑
脂肪酸缀合物中，肽的N端和C端可分别用乙酰基和酰胺基进行修饰。
[0015]根据本专利技术实施方案的CP2c靶向肽
‑
脂肪酸缀合物如下：
[0016]1)Ac
‑
K(E
‑
pal)
‑
GG
‑
与其中不存在Ac的ACP52C N端键合(C16
‑
ACP52Cn，ACP52CG)，
[0017]2)Ac
‑
K(EGLFG
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.CP2c靶向肽
‑
脂肪酸缀合物，其包含：由4至20个氨基酸组成的转录因子CP2c靶向肽；与所述CP2c靶向肽的N端或C端键合的接头肽；细胞穿透肽(CPP)，其与所述CP2c靶向肽的C端键合，或者与和所述CP2c靶向肽的C端键合的接头肽的C端键合；以及与所述接头肽缀合的脂肪酸，其中所述转录因子CP2c靶向肽包含由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列。2.根据权利要求1所述的CP2c靶向肽
‑
脂肪酸缀合物，其中所述转录因子CP2c靶向肽包含由SEQ ID NO：2表示的氨基酸序列。3.根据权利要求1所述的CP2c靶向肽
‑
脂肪酸缀合物，其中所述CP2c靶向肽
‑
脂肪酸缀合物的肽的N端和/或C端被修饰以提高稳定性。4.根据权利要求3所述的CP2c靶向肽
‑
脂肪酸缀合物，其中所述CP2c靶向肽
‑
脂肪酸缀合物的肽的N端用乙酰基修饰，并且所述肽的C端用酰胺基修饰。5.根据权利要求1所述的CP2c靶向肽
‑
脂肪酸缀合物，其中所述接头肽由G
n
KG
m
所示氨基酸序列组成，其中n和m各自独立地为0至6的整数。6.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：金喆根，金敏煐，金灿吉，孙胜汉，金智淑，崔成宇，李卨医，郑珉诚，朴东宣，李想远，郑在民，蔡东镐，张起硕，
申请(专利权)人：韩国教员大学产学研合作基金会建国大学地方产业合作基金会，
类型：发明
国别省市：