含人体生长激素和皮质甾醇合成抑制剂的用于治疗代谢综合症的制剂制造技术

人体生长激素与皮质甾醇合成抑制剂，特别是酮康唑合并使用，它们用来预防或治疗与代谢综合症（神经性内分泌综合症）相关的疾病。可补充给予选自睾丸酮和天然或合成雌激素的性激素。本发明专利技术也揭示了相应的药物组合物。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及预防和治疗代谢综合症。更具体的是，本专利技术涉及用于治疗包括代谢综合症疾病的包含皮质甾醇合成抑制剂和生长激素的药物、制剂和治疗方法。在男性和女性中，内脏(腹部内)脂肪积聚与下列疾病的危险性增加有关非胰岛素依赖性的糖尿病的发病、心肌梗塞、中风和其它动脉硬化疾病及其相关的危险因素(包括胰岛素抵抗、增高的血脂、血糖和高血压)。这些危险因素群被称为“代谢综合症”，也被称为“综合症X”，“耐胰岛素综合症”或“致命四重奏”。该综合症的特征也在于一种或多种内分泌紊乱，因此称为“神经-内分泌综合症”(Marin，P.Neuroendocrine News，21(3)，1996，2)。这些紊乱包括低血清水平的性类固醇(男性的睾丸激素和女性的雌激素)，降低生长激素作用的信号和皮质甾醇的过量分泌。后者已被临床上证明是发生代谢综合症的主要成因，因为用皮质甾醇合成抑制剂酮康唑能成功地治疗所述代谢综合症(WO96/04912)。与代谢综合症有关的疾病包括糖尿病II型(IDDM)，非胰岛素依赖性的糖尿病，心肌梗塞，中风和其它动脉硬化疾病以及这些疾病的危险因素，一般的耐胰岛素，由腹腔内脂肪积聚导致的腹部肥胖，血脂升高，舒张压和/或收缩压的升高。虽然皮质甾醇合成抑制剂，如酮康唑是治疗前述疾病的有价值的手段，但总还有余地与机会对统称为代谢综合症的疾病或症状的预防和治疗有进一步的改进。某些已知的抑制剂在治疗有效剂量下出现了不良的副作用，研究者和医生的目的是改进治疗的效果和/或降低必须给予以达到特定效果的活性组分的用量。本专利技术因此寻求提供一种预防和治疗通称为代谢综合症的方法。现已发现，通过共同给予皮质甾醇合成抑制剂和生长激素可达到有效地治疗代谢综合症和/或与其有关的症状或疾病的目的。这样，根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了与哺乳动物中代谢综合症作斗争的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效量的皮质甾醇合成抑制剂和生长激素以便与代谢综合症的临床表现作斗争。本文使用的术语“作斗争”包括治疗和预防，因此治疗和预防代谢综合症的方法包含于本专利技术。本文使用的术语“代谢综合症”指内脏脂肪的积聚和与其有关的危险因素，以及特征在于综合症的上述列举的内分泌紊乱。该术语也指与如上所讨论的代谢综合症有关的疾病、IDDM、NIDDM等。类固醇糖皮质激素皮质甾醇在肾上腺里从孕甾烷醇酮经黄体酮合成，本身涉及蛋白质、碳水化合物和脂质在大多数组织里的代谢和抑制炎症反应。“皮质甾醇合成抑制剂”应当被理解为减少但不是彻底阻断人体皮质甾醇的合成。给予的目的是将增加的皮质甾醇水平降低到正常水平或稍低于正常水平。已知许多约剂能抑制人体的糖皮质激素的产生或抑制它们的受体结合丙戊酸钠(Aggernaes，H.等，Acta Psychiatr.Scand.(1988)77 170-174)；内啡肽和它们的合成类似物(Stubbs，W.A.等，The Lancet(1978)1225-1227)；类鸦片药，如氯苯哌酰胺，商品名为IMODIUM，Janssen Pharmaceutica N.V.出售；抗高血压药氯压定(Slowinska-Srzednicka，J.等，European Journal of ClinicalPharmacology(1988)35 115-121)；催产素(Legros，J.J.等，Endocrinologica(1987)114 345-349)和米非司酮(Mifepristone)，称为RU 486或RU 38486，Roussel-Uclaf出售。上述药剂或该
公知的许多皮质甾醇合成抑制剂可用作本专利技术的皮质甾醇合成抑制剂。但是，许多已知的皮质甾醇合成抑制剂被局部外用给药以抵抗真菌感染；一般说来，它们的不良反应和/或胃肠道的吸收差使之不能用于本专利技术。本专利技术能口服给予皮质甾醇合成抑制剂。本专利技术发现含有皮质甾醇合成抑制剂酮康唑的治疗与药物特别有效，特别由于其低毒性和没有其它不良作用。酮康唑作用的特定作用机理是导致合成称为“削弱的皮质甾醇”的物质，以替代正常的皮质甾醇，前者缺乏天然皮质甾醇的生物功能。也可使用酮康唑的衍生物。其它有用的皮质甾醇合成抑制剂包括氯苯甲氧咪唑(Squibb，英国)和双氯苯咪唑(Janssen，比利时)和它们的衍生物。酮康唑、氯苯甲氧咪唑或双氯苯咪唑与生长激素配合使用代表了本专利技术优选的技术方案。人体生长激素是有191个氨基酸的蛋白质，其分子量为22,000道尔顿，在垂体前叶或腺垂体前叶里产生。激素以前体形式合成，一旦成为活性形式即从细胞分泌。人体生长激素(hGH)作用模式尚且不很明了，但它刺激肝脏产生躯体生长素-1(somatomedin-1)，它接着导致肌肉和骨骼的生长；刺激脂肪、肌肉和软骨细胞分化，并影响脂质和碳水化合物代谢。生长激素类似物在其它种属里也是已知的，也可使用任何哺乳动物生长激素(GH)或其衍生物。本专利技术也可使用萃取和纯化的GH，但优选的是使用重组GH(rGH)，特别优选的是重组人体生长激素(rhGH)。这类重组体技术是本
已知的；例如，US 5,268,277揭示了从转换的Bacillus subtilis培养物中制备与天然人体生长激素相同的人体生长激素的方法。术语“生长激素”，除了哺乳动物肽的天然序列外，也包括具有修饰序列和化学修饰变体，特别是191氨基酸hGH。对完整生长激素掺入了氨基酸取代物，加成物和删去的所有肽片断均为该术语所包含，只要它们还保留，优选的是全部保留或基本保留天然生长激素的生物活性即可。对生长激素活性的分析是本
已知的，可基于从前-脂细胞到脂细胞的分化上作出。任何重组生长激素肽优选地有至少65％与天然肽同源。下列实施例给出了可根据本专利技术“作斗争”或“治疗”的临床观察到与代谢综合症有关的症状与疾病的指征，以及可预期的改进点。更具体的是，本专利技术提供了减少与哺乳动物代谢综合症有关的内脏脂肪块的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予有效量皮质甾醇合成抑制剂和生长激素以减少内脏脂肪块。本专利技术的再一个方面提供了利用皮质甾醇合成抑制剂和生长激素在制备与代谢综合症作斗争的药物中的应用。本文中“药物”表示最宽的含义，不限于实际上包含两种活性组分的物理混合物的组合物。确实，在本专利技术优选的技术方案中，两种活性组分不是混合的，皮质甾醇合成抑制剂被口服给药，生长激素被皮下给药。另外，“药物”不限于在时间意义上的同时给药制剂。在本专利技术的再一个方面，本专利技术提供了含(a)皮质甾醇合成抑制剂和(b)生长激素的产品，它作为同时、分开或依次使用以与代谢综合症作斗争的合并制剂。这样的活性组分或药剂不一定必需同时给药。事实上，分开或依次使用来预防或治疗代谢综合症是本专利技术优选的技术方案。在本专利技术的再一个方面，本专利技术提供了包含皮质甾醇合成抑制剂与生长激素配合使用来与代谢综合症作斗争的药品。从另一方面来看，本专利技术也提供了用于同代谢综合症作斗争的药盒，包括(a)含有皮质甾醇合成抑制剂的第一容器；和(b)含有生长激素的第二容器。药品可常规地包含至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。“药品”也是具有最宽的含义，它不限于包括两个活性组分混合物的单个实体。但是，本专利技术的技术方案包括含有两种药剂和至少一种药学上可接受本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抵抗哺乳动物代谢综合症的方法，该方法包括对所述哺乳动物给予治疗代谢综合症临床症状有效量的皮质甾醇合成抑制剂和生长激素。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：P马林，
申请(专利权)人：科尔坦多有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]