大麻素的可稀释制剂及其制备方法技术

本公开内容提供了负载大麻素的制剂及其制备方法。

Dilutible preparation of cannabinoid and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】大麻素的可稀释制剂及其制备方法
本公开内容提供了负载大麻素的制剂(cannabinoid-loadedformulation)及其制备方法。
技术介绍
以下列出了被认为作为与当前公开的主题的背景相关的参考文献：[1]WO2008/058366[2]A.Spernath，A.Aserin，AdvancesinColloidandInterfaceScience2006，128[3]A.Spernath，A.Aserin，N.Garti，JournalofColloidandInterfaceScience2006，299，900-909[4]A.Spernath，A.Aserin，N.Garti，JournalofThermalAnalysisandCalorimetry2006，83[5]N.Garti.A.Spernath，A.Aserin，R.Lutz，SoftMatter2005，1[6]A.Spernath，A.Aserin，L.Ziserman，D.Danino，N.Garti，JournalofControlledRelease2007，119[7]WO03/105607本文中对以上参考文献的承认不应被推断为意指这些参考文献以任何方式与当前公开的主题的可专利性相关。背景大麻素已持续多年被用于缓解疼痛和炎症相关综合征以及其他治疗适应症(包括青光眼、神经性疼痛、多发性硬化、AIDS、纤维肌痛、恶心等)。大麻素是主要存在于大麻属(cannabis)植物的产生树脂的雌性花序中的许多活性化合物的家族。尽管迄今为止在文献中已鉴定出多种大麻素类化合物，但是两种化合物特别地已成为用于药物用途的感兴趣的关注焦点:四氢大麻酚(THC)和大麻二酚(CBD)。虽然THC是一种对使用者具有长期不利影响的精神活性化合物，但CBD未被鉴定为精神药物(psychotropicagent)并且被认为以各种施用途径用于摄入(consumption)是安全的。这两种化合物通常在植物源中以不同浓度范围作为混合物存在。为了配制成药物组合物，大麻素通常通过各种方法从植物源中提取，或者被合成地制造。常用的方法之一是通过载体油(carrieroil)提取，其中载体油被用作用于从植物源提取大麻素物质的溶剂。由于花序的充满油的毛状体(trichome)是脂溶性的，天然植物油是从装载大麻素的树脂中提取大麻素物质的混合物的有效方式。另一种常用的方法是通过有机溶剂提取，所述有机溶剂是在能够溶解大麻素的溶剂中选择的。这样的提取需要为有效提取定制(tailoring)溶剂。然而，难以从最终产物中去除痕量的溶剂，降低了所得提取物的纯度和安全性。用于从各种植物源获得各种化合物的提取物的另外的方法是超临界CO2萃取。在CO2萃取过程中，超临界条件(即高温和高压)的CO2被用作用于大麻素物质的溶剂。尽管对于从植物源提取多种化合物非常有效，但与液体提取相比，这种技术通常更复杂且更昂贵。尽管存在用于提取大麻素的多种方法，但这些方法具有低选择性的共同缺点。即，迄今已知的提取方法从植物源提取各种大麻素物质，通常产生CBD和THC的混合物，妨碍了CBD在药物组合物中的后续配制和使用。商购可得的产品中口服、局部或眼部施用的大麻素的生物利用度通常被发现是差的且是不足的，从而导致差的治疗效果。对通过除吸烟之外的递送系统的改进的溶解度或增溶、增强的生物利用度和吸收存在需求。一般描述在本公开内容中，通过使用独特制剂提供了大麻素的增溶。如本文进一步详述的，本公开内容的制剂具有高度负载各种大麻素的能力。此外，本公开内容提供了用于获得这样的负载大麻素的制剂的方法，以及包含其的各种药物组合物和施用形式。在本公开内容的一方面，本公开内容提供了一种负载大麻素的制剂，所述负载大麻素的制剂包含至少一种油、至少一种亲水性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和/或一种助溶剂以及至少0.1wt％的大麻素。本公开内容的制剂通常呈微乳液的形式。微乳液(ME)由于其自发形成、高增溶能力和物理稳定性，是用于药物的静脉内递送的众所周知的媒介物(vehicle)[1]。一种特定类型的微乳液是自发形成的微乳液，其以纳米级的液滴尺寸为特征，这是一种新型的和先进的递送媒介物类别。先前已经研究了这些微乳液，并且已经证明了它们使不溶性药物和营养药物增溶的能力[2-7]。制剂是包含表面活性剂和油的纳米液滴的自组装微乳液体系(self-assembledmicroemulsionsystem)。如本文将进一步解释的，本公开内容的体系包含至少一种油、至少一种亲水性表面活性剂和至少一种溶剂，并且还可以包含另外的组分，诸如助表面活性剂、助溶剂和磷脂。在本公开内容中，除非另有定义，术语微乳液将指这样的制剂。术语“微乳液”和“制剂”将可互换地使用。本公开内容的制剂可以呈基本上无水(含有多至10wt％的水)的浓缩物的形式，其可以用水相完全和逐渐稀释以形成微乳液。如将进一步解释的，与本领域已知的常规微乳液不同，本公开内容的浓缩形式用水完全可稀释。稀释的制剂(稀释的微乳液)是纳米尺寸的均一(单分散的)结构，表现出油相和水相之间的零界面张力，表现得像牛顿流体。制剂在将表面活性剂和油混合后自组装以形成无水反胶束。用水或水性溶液稀释后，形成了水溶胀的胶束或油包水纳米液滴，能够在水相例如水的存在下转化为双连续的中间相。进一步稀释后，它们经历向水包油液滴的(伞型)逆转。不希望受理论束缚，这些体系由油溶剂化的表面活性剂的簇或短域(shortdomain)构成，但却不同于经典的反胶束。当与少量水性介质混合时，形成了水合的和溶剂化的表面活性剂，并且当进一步用水相稀释时，它们容易地转化成水包油(O/W)纳米液滴，所述水包油(O/W)纳米液滴将提取的大麻素分子截留在其核心中。向O/W微乳液的转化是自发的，即无需采用剪切力、机械力或过度加热条件。大麻素被截留在反胶束的核心中，并当稀释后保留在双连续区域中的油相和水相之间的界面处；此后，在形成O/W微乳液后，大麻素分子位于液滴的核心中。大麻素和表面活性剂(以及当被使用时，助表面活性剂)之间的相互作用(物理络合)允许将提取的大麻素在反胶束向双连续区域并最终向O/W微乳液的结构转化的整个过程中保持在油核内，从而使制剂稳定并防止大麻素在其施用前(即在储存期间)从油核中的不期望的释放。本公开内容的制剂提供了具有纳米尺寸的液滴的热力学稳定的微乳液，其可以安全地储存持续延长的时间段，而没有聚集、聚并(coalescence)或相分离。本专利技术的制剂的特征还在于基本上均一和稳定的液滴尺寸，通常为纳米级并且具有窄的尺寸分布。液滴尺寸的稳定性非常重要，因为液滴尺寸的变化可能会损害施用后大麻素的释放。此外，当不处于稀释形式时，负载大麻素的制剂基本上不含水，并且因此不会支持微生物生长(或使微生物生长最小化)。此外，由于它们的高稳定性和小的液滴尺寸，制剂可以以各种方式被灭菌而没有自身污染的风险，所述灭菌诸如热灭菌、通过0.22um过滤器的过滤、UV和本领域已知的其他方法，而不破坏制剂的有益结构。在本公开内容中，制剂被设计使来自多种来源的大麻素增溶，使得负载大麻素的制剂(负载大麻素的微乳液)基本上不含水，并且可以容易地“按需”并本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种负载大麻素的制剂，所述负载大麻素的制剂包含至少一种油、至少一种亲水性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少0.1wt％的至少一种大麻素。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.29 IL 2481491.一种负载大麻素的制剂，所述负载大麻素的制剂包含至少一种油、至少一种亲水性表面活性剂、至少一种助表面活性剂和至少0.1wt％的至少一种大麻素。2.如权利要求1所述的负载大麻素的制剂，所述负载大麻素的制剂基本上无水。3.如权利要求1所述的负载大麻素的制剂，所述负载大麻素的制剂不含水。4.如权利要求1至3中任一项所述的负载大麻素的制剂，其中所述大麻素是以下中的至少一种：大麻萜酚酸(CBGA)、大麻萜酚酸单甲醚(CBGAM)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、次大麻萜酚酸(CBGVA)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻色烯酸(CBCA)、大麻色烯(CBC)、次大麻色酚酸(CBCVA)、次大麻色酚(CBCV)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻二酚(CDB)、大麻二酚单甲醚(CBDM)、大麻二酚-C4(CBD-C4)、次大麻二酚酸(CBDVA)、大麻山酚(CBD-C1)、Δ-9-四氢大麻酚酸A(THCA-A)、Δ-9-四氢大麻酚酸B(THCA-B)、Δ-9-四氢大麻酚(THC)、Δ-9-四氢大麻酚酸-C4(THCA-C4)、Δ-9-四氢大麻酚-C4(THCA-C4)、Δ-9-四氢次大麻酚酸(THCVA)、Δ-9-四氢次大麻酚(THCV)、Δ-9-四氢大麻山酸(THCA-C1)、Δ-9-四氢大麻山酚(THC-C1)、Δ-7-顺式-异-四氢次大麻酚、Δ-8-四氢大麻酚酸A(Δ8-THCA)、Δ-8-四氢大麻酚(Δ8-THC)、大麻环酚酸(CBLA)、大麻环酚(CBL)、次大麻环酚(CBLV)、大麻艾尔松酸A(CBEA-A)、大麻艾尔松酸B(CBEA-B)、大麻艾尔松(CBE)、大麻酚酸(CBNA)、大麻酚(CBN)、大麻酚甲醚(CBNM)、大麻酚-C4(CBN-C4)、次大麻酚(CBV)、大麻酚-C2(CBN-C2)、大麻酚-C1(CBN-C1)、大麻二醇(CBND)、脱氢次大麻二酚(CBVD)、二羟基大麻酚(CBT)、10-乙氧基-9-羟基-Δ-6a-四氢大麻酚、8,9-二羟基-Δ-6a-四氢大麻酚、二羟基次大麻酚(CBTV)、乙氧基-二羟基次大麻酚(CBTVE)、脱氢大麻呋喃(DCBF)、大麻呋喃(CBF)、大麻色酮(CBCN)、大麻二吡喃环烷(CBT)、10-氧代-Δ-6a-四氢大麻酚(OTHC)、Δ-9-顺式-四氢大麻酚(顺式-THC)、3,4,5,6-四氢-7-羟基-α-α-2-三甲基-9-正丙基-2,6-甲桥-2H-1-苯并氧杂环辛三烯-5-甲醇(OH-异-HHCV)、cannabiripsol(CBR)、三羟基-Δ-9-四羟基大麻酚(triOH-THC)。5.如权利要求4所述的负载大麻素的制剂，其中所述大麻素是CBD和/或CBD-A。6.如权利要求4所述的负载大麻素的制剂，其中所述大麻素是THC。7.如权利要求1至6中任一项所述的负载大麻素的制剂，其中所述至少一种油选自矿物油、石蜡油、植物油、甘油酯、脂肪酸酯、液体烃及其混合物；任选地，其中所述至少一种油以约0.5wt％和20wt％之间的量存在于所述制剂中。8.如权利要求7所述的负载大麻素的制剂，其中所述至少一种油选自中链甘油三酯(MCT)、橄榄油、大豆油、芥花油、棉籽油、棕榈油精、葵花油、玉米油、菜籽油、葡萄籽油、大麻油、石榴油、鳄梨油、薄荷油、番茄油、异丙基肉豆蔻酸酯、油醇乳酸酯、椰油酰基辛酰癸酸酯、己基月桂酸酯、油胺、油酸、油醇、亚油酸、亚麻醇、乙基油酸酯、己烷、庚烷、壬烷、癸烷、十二烷、D-柠檬烯、印楝油、薰衣草油、薄荷油、茴香油、迷迭香油、鼠尾草油、木槿油、浆果油(任何类型)、薄荷醇、辣椒素、葡萄籽油、南瓜油、大麻油和类似的精油或甘油三酯或脂肪酸酯及其混合物。9.如权利要求1至8中任一项所述的负载大麻素的制剂，其中所述至少一种亲水性表面活性剂选自聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、以及饱和蓖麻油和不饱和蓖麻油的聚氧乙烯酯、乙氧基化单甘油酯、乙氧基化脂肪酸以及短链和中链和长链脂肪酸的乙氧基化脂肪酸；任选地，其中所述至少一种亲水性表面活性剂以约30wt％和85wt％之间的量存在于所述制剂中。10.如权利要求1至9中任一项所述的负载大麻素的制剂，其中所述至少一种助表面活性剂选自多元醇、甘油二酯和聚氧乙烯；任选地，其中所述至少一种助表面活性剂以约1wt％和50wt％之间的量存在于所述制剂中。11.如权利要求1至10中任一项所述的负载大麻素的制剂，其中所述亲水性表面活性剂和所述助表面活性剂之间的比例为在约1:1和6:1(wt/wt)之间。12.如权利要求1至11中任一项所述的负载大麻素的制剂，所述负载大麻素的制剂还包含至少一种溶剂。13.如权利要求12所述的负载大麻素的制剂，其中所述至少一种溶剂以约0.1wt％和25wt％之间的量存在于所述制剂中。14.如权利要求12或13所述的负载大麻素的制剂，其中所述至少一种溶剂选自乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸、丙酸、富马酸、酒石酸及其衍生物、乳酸、马来酸、苹果酸及其混合物。15.如权利要求1至14中任一项所述的负载大麻素的制剂，所述负载大麻素的制剂还包含至少一种磷脂。16.如权利要求15所述的负载大麻素的制剂，其中所述至少一种磷脂以约1wt％和10wt％之间的量存在于所述制剂中。17.如权利要求15或16所述的负载大麻素的制剂，其中所述至少一种磷脂选自大豆卵磷脂、菜籽卵磷脂、玉米卵磷脂或向日葵卵磷脂、蛋卵磷脂、Epicorn200、Phosal50PG、二油酰磷脂酰胆碱(DOPC)、油酰棕榈酰磷脂酰胆碱(POPC)以及对应的磷脂酰丝氨酸、乙醇胺和甘油。...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼斯姆·伽迪，莎伦·伽迪列维，罗特姆·爱德里，
申请(专利权)人：耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展有限公司，
类型：发明
国别省市：以色列,IL