酰基磺酰胺NaV1.7抑制剂制造技术

本公开文本涉及式I的化合物，其抑制NaV1.7，并且包括药学上可接受的盐；包含此类化合物的组合物；以及使用和制备此类化合物和组合物的方法。(I)

Acyl sulfonamide NaV1.7 inhibitor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酰基磺酰胺NaV1.7抑制剂相关申请的交叉引用本申请要求2016年10月27日提交申请的美国临时申请序列号62/413,555的优先权，将其通过引用并入本文。
技术介绍
电压门控钠(NaV)通道负责动作电位在大多数可兴奋细胞中的上行，所述可兴奋细胞包括神经细胞[Hille,B.Ionchannelsofexcitablemembranes.(2001),第3版,SinauerAssociates,Sunderland,MA]。NaV通道响应膜去极化而开启，并产生引起动作电位上行的内向电流。通常，NaV通道响应去极化而快速开启(在毫秒内)，并且之后通过称为失活的过程迅速关闭。因此，这些通道能以若干种不同的构象或‘状态’存在，其占用通过膜电压来管控。NaV通道由负责离子传导和门控的成孔α亚单位构成[Catterall,WA,J.Physiol.590(11):2577-2599,(2012)]。这些大型单一多肽(>250kDa)被组织为四个功能结构域(DI-DIV)，各自具有6个跨膜区段(S1-S6)。每个结构域可以进一步细分为包括区段S1-S4的电压传感器结构域(VSD)和包括区段S5-S6的孔结构域。除了α亚单位以外，NaV通道还具有缔合的β亚单位，其具有单一跨膜区段和大型细胞外免疫球蛋白样区域。β亚单位调节α亚单位的表达、门控和定位，并与细胞外基质和细胞内细胞骨架相互作用[Isom,LL,Neuroscientist,7(1):42-54,(2001)]。存在9个哺乳动物NaVα亚单位基因。基于已确立的命名，所述基因被称为NaV1.1-NaV1.9[Goldin,AL等人,Neuron28(2):365-368,(2000)]。除了一级序列和同源性以外，个别NaV1家族成员的特征在于特殊门控性质、定位和药理学[Catterall,WA,GoldinAL和SGWaxman,Pharmacol.Rev.57(4):397-409,(2005)]。例如，NaV1.5几乎仅在心脏中表达并且对神经毒素河豚毒素(TTX)弱敏感。相比之下，NaV1.7主要在周围感觉神经元中表达并且对TTX敏感。还存在NaV通道的第二亚家族(NaV2/NaG)[Wantanabe,E等人,J.Neurosci.,20(20):7743-7751,(2000)]。主要基于诱变研究，已知若干个NaV通道上的药物作用位点。例如，已将局部麻醉剂分子结合定位至DI、DIII和DIV的S6区段上的具体残基[Ragsdale,DS等人Science265(5179):1724-1728,(1994)；RagsdaleDS等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA93(17):9270-9275；Yarov-Yarovoy,V等人,J.Biol.Chem.276(1):20-27,(2001)；Yarov-Yarovoy,V等人,J.Biol.Chem.277(38):35393-35401,(2002)]。已鉴别NaV通道上的6个神经毒素受体位点(位点1-6)(综述于[Catterall,WA等人,Toxicon49(2):124-141,(2007)]中)。位点1结合孔阻断剂河豚毒素和蛤蚌毒素，并且是由所有4个结构域的孔环残基形成[Noda,M等人,FEBSLett.259(1):213-216,(1989)；Terlau,H等人,FEBSLett.293(1-2):93-96,(1991)]。位点2结合脂质可溶性毒素，如藜芦定和箭毒蛙碱，并且定位至D1和DIV中的S6残基[Trainer,VL等人,J.Biol.Chem.271(19):11261-11267,(1996)；Kimura,T等人FEBSLett.465:18-22,(2000)]。α蝎毒素结合至位点3，其包括DIV的S3-S4环[Rogers,JC等人,J.Biol.Chem.271:15950-15962,(1996)]。位点4结合β蝎毒素并且包括DII的S3-S4环[Cestele,S等人,J.Biol.Chem.282:21332-21344,(1998)]。位点5结合所谓的赤潮毒素，如双鞭甲藻毒素，并且包括D1的S6和DIV的S5[Trainer,VL等人,Mol.Pharmacol.40(6):988-994,(1991)；Trainer,VL等人,J.Biol.Chem.269(31):19904-19909,(1994)]。δ-芋螺毒素结合至位点6，其包括DIV的S4中的残基[Leipold,E等人,FEBSLett579(18):3881-3884,(2005)]。大量遗传数据指出了NaV1.7(SCN9A)在人类疼痛感知中的作用。最引人注目地，SCN9A中导致NaV1.7蛋白丧失功能的罕见突变引起人类的先天性无痛症(CIP)[Cox,JJ等人,Nature444(7121):894-898,(2006)；Goldberg,YP等人,Clin.Genet.71(4):311-319,(2007)；Ahmad,S等人,Hum.Mol.Genet.16(17):2114-2121,(2007)]。这些患者智力正常，但无法感觉到疼痛，即使对引起严重损伤的刺激也是如此。这些患者唯一的另一显著缺陷是嗅觉丧失，可能由于NaV1.7在嗅觉中的作用所致。在遗传修饰小鼠中的研究也指出了NaV1.7在疼痛感知中的关键作用。在小鼠的感觉神经元和交感神经元中同时缺失Nav1.7消除了机械性、炎症性和神经性疼痛反应[Minett,MS等人,Nat.Commun.3:791,(2012)]。最近，已报道小鼠中SCN9A的全面基因破坏可概括CIP表型[Gingras,J等人PLoSOne9(9):e105895,(2014)]。此外，成年小鼠的DRG中NaV1.7的诱导型缺失逆转神经性疼痛[Minett,MS等人,CellRep.6(2):301-312,(2014)]，表明对人类NaV1.7通道的药理学抑制将使痛觉缺失。除了来自这些丧失功能研究的令人信服的证据以外，人类的自发性遗传性疼痛综合征与NaV1.7的功能获得相关。具体来说，人类的三种综合征与SCN9A中的突变相关：遗传性红斑性肢痛病(IEM)[Yang,Y等人,J.Med.Genet.41(3):171-174,(2004)]、阵发性剧痛症(PEPD)[Fertleman,CR等人,Neuron52(5):767-774,(2006)]和小纤维神经病(SFN)[Faber,CG等人Ann.Neurol.71(1):26-39,(2012)]。通常，SCN9A中与IEM相关的突变导致增强通道激活，其中PEPD突变导致受损的快速失活(综述于[Dib-Hajj,SD等人,Nat.Rev.Neurosci.14(1):49-62,(2013)]中)。与SFN相关的突变改变快速失活和/或缓慢失活[Faber,CG等人Ann.Neurol.71(1):26-39,(2012)]。鉴于NaV1.7在疼痛感知中的重要性，已付出大量努力来鉴别所述通道的选择性抑制剂。从毒液鉴别的肽是有效离子通道修饰剂的常见来源。对于Na本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.27 US 62/413,5551.一种式I的化合物其中：A是N(R4)(R5)或OR4；R1是噻唑基或噻二唑基并且经0-2个选自氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代；并且R2是氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；R3是氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基或卤代烷氧基；R4是烷基、(环烷基)烷基或环烷基，并且经0-2个选自羟基烷基、烷氧基烷基、(Ar1)烷基、羟基、烷氧基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、六氢呋喃并呋喃基和Ar1的取代基取代；或者R4是(R6R7N)烷基、((R6R7N)环烷基)烷基、(((R6R7N)烷基)环烷基)烷基、(R6R7N)环烷基、((R6R7N)烷基)环烷基或(R6R7N)，并且经0-3个卤基或烷基取代基取代，并且经0-1个Ar1或(Ar1)烷基取代基取代；或者R4是具有0-3个卤基或烷基取代基的[1-4.1-4.0-2]桥接双环胺；或者R4是(四氢呋喃基)烷基、(四氢吡喃基)烷基、(二噁烷基)烷基、(二氧代噻喃基)烷基或(六氢呋喃并呋喃基)烷基；R5是氢或烷基；或者NR4R5一起是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、哌嗪基或吗啉基，并且经0-1个NR6R7取代基取代，并且还经0-5个卤基或烷基取代基取代；或者NR4R5一起是具有0-3个卤基或烷基取代基的[1-4.1-4.0-2]桥接双环二胺；R6是氢、烷基或环烷基；R7是氢、烷基或环烷基；或者NR6R7一起是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、哌嗪基或吗啉基，并且经0-5个卤基、羟基、烷基、羟基烷基或烷氧基烷基取代基取代；或者NR6R7一起是氧杂氮杂螺癸基；并且Ar1是经0-5个选自氰基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基的取代基取代的苯基；或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的化合物，其中R1是噻唑基或噻二唑基。3.权利要求1的化合物，其中R2和R3是卤基。4.权利要求1的化合物，其中R4是烷基、(环烷基)烷基或环烷基，并且经0-2个选自羟基烷基、烷氧基烷基、羟基、烷氧基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和六氢呋喃并呋喃基的取代基取代。5.权利要求1的化合物，其中R4是(R6R7N)烷基、((R6R7N)环烷基)烷基、(((R6R7N)烷基)环烷基)烷基、(R6R7N)环烷基或((R6R7N)烷基)环烷基，并且经0-3个卤基或烷基取代基取代。6.权利要求1的化合物，其中R4是具有0-3个卤基或烷基取代基的[1-4.1-4.0-2]桥接双环胺。7.权利要求1的化合物，其中A是N(R4)(R5)。8.权利要求7的化合物，其选自：5-氯-2-氟-4-((2-(哌啶-4-基)乙基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；5-氯-2-氟-4-((2-(哌啶-3-基)乙基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；5-氯-2-氟-4-((2-(哌啶-2-基)乙基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；5-氯-2-氟-4-((2-(哌啶-2-基)乙基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；5-氯-2-氟-4-((2-(1-甲基哌啶-4-基)乙基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；5-氯-2-氟-4-((吗啉-2-基甲基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；4-(((1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；5-氯-2-氟-4-(((1-(吗啉代甲基)环丙基)甲基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；5-氯-2-氟-4-(((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；5-氯-2-氟-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)甲基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；5-氯-2-氟-4-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；5-氯-2-氟-4-(((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；5-氯-2-氟-4-(((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；5-氯-2-氟-4-((2-(吡咯烷-3-基)乙基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；5-氯-2-氟-4-(((1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基)甲基)氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；4-((氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；4-((2-(氮杂环丁烷-3-基)乙基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；4-((2-((1s,4s)-4-氨基环己基)乙基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；4-((2-((1r,4r)-4-氨基环己基)乙基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；4-((((1s,4s)-4-氨基环己基)甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺；4-((((1s,4s)-4-氨基环己基)甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；4-((((1r,4r)-4-氨基环己基)甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；5-氯-4-(((4-(环丙基氨基)环己基)甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；5-氯-4-(((4-(甲基氨基)环己基)甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；5-氯-4-(((4-(二甲基氨基)环己基)甲基)氨基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；4-(((4-(氮杂环丁烷-1-基)环己基)甲基)氨基)-5-氯-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺；5-氯-2-氟-4-(((4-吗啉代环己基)甲基)氨基)-N-...

【专利技术属性】
技术研发人员：YJ吴，JM古尔农，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US