本发明专利技术涉及医药技术领域，公开了一种鲁拉西酮晶体及其制备方法和在注射给药系统中的应用。该方法包括：将鲁拉西酮和帕莫酸溶解于四氢呋喃，得到第一混合溶液；向所述第一混合溶液中加入乙酸乙酯，搅拌，加热反应后降至室温，得到第二混合溶液；将所述第二混合溶液旋干后加入乙酸乙酯，二氯甲烷结晶，析出结晶后过滤。本发明专利技术所述的帕莫酸鲁拉西酮晶体在pH2.0‑7.8平衡溶解度为0.12‑73μg/ml，溶解度绝对变化值小，总体呈平稳趋势，不受pH值的影响，不具有pH依赖性。
Lurasinone Crystal and Its Preparation Method and Application in Injection Drug Delivery System
【技术实现步骤摘要】
鲁拉西酮晶体及其制备方法和在注射给药系统中的应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种帕莫酸鲁拉西酮晶体、帕莫酸鲁拉西酮纳米晶体及其制备方法和应用。
技术介绍
盐酸鲁拉西酮(Lurasidonehydrochloride)是由大日本住友制药发现的新型抗精神分裂症药物，2010年10月FDA批准其口服片剂上市销售。盐酸鲁拉西酮与多巴胺D2受体和5-HT2A受体有着较高的亲和力，同时与5-HT7、5-HT1A和α2c肾上腺素受体亚型也有较高的亲和力。盐酸鲁拉西酮对精神分裂症患者的阳性症状和阴性症状均显示出良好的治疗效果。在有效治疗精神分裂症的同时避免了体重增加、锥体外系反应、QT间期延长等方面的不良反应。由于盐酸鲁拉西酮对5-HT7受体的拮抗作用，对记忆、情绪有着较好的调节作用；与α1去甲肾上腺素受体、组胺H1受体及胆碱能M1受体几乎没有亲和力，因此不需要剂量滴定。盐酸鲁拉西酮化学名称(3aR,4S,7R,7aS)-2-[(1R,2R)-2-(4-(1,2-苯丙异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基)环己基甲基]六氢-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮盐酸盐，为白色至类白色晶体粉末，略溶解于甲醇，微溶于乙醇，极微溶于水和丙酮，属生物药剂学分类里的BCSII药物，具有低溶解度、高渗透性的特性。盐酸鲁拉西酮溶解性受pH影响较大，在pH2.0-6.8范围内展现一定的pH依赖性，且在pH3.8处表现出最大溶解度，约0.78mg/ml。当pH﹥3.8时，随着pH的增大，溶解度越来越小，在pH6.8处溶解度仅0.007mg/ml。人体胃酸的pH约2.0，肠液pH约6.8，盐酸鲁拉西酮在胃肠道pH环境下较低的溶解度严重降低了其生物利用度，在人体中绝对生物利用度为9-19％。因此盐酸鲁拉西酮也是目前给药剂量(最大规格120mg)最大的精神分裂症治疗药物，并且临床使用时需与食物同服以提高吸收。目前提高鲁拉西酮溶解度的技术方案集中在制备新型的盐酸鲁拉西酮晶体或无定型。如中国专利技术专利申请201310066819.3公开了盐酸鲁拉西酮晶型及其制备方法和用途，但是该专利仅仅披露了所制备的盐酸鲁拉西酮晶体的特性参数及在储存和研磨等工序中无转晶现象，并未披露溶解度改善的数据。中国专利技术专利申请201310071135.2公开了盐酸鲁拉西酮A、B、C三种新晶型及其制备方法，其所制备的盐酸鲁拉西酮晶体在水和pH2.0酸性条件下的溶解度分别为3.4mg/ml和8.0mg/ml，溶解度差异约4.6mg/ml，差异很大，不符合理想注射剂原料释放速率应对pH不存在依赖性的特性。其次并未披露盐酸鲁拉西酮晶体在胃肠道pH范围内的溶解度情况，因而无法完整地体现其释放、吸收过程和饮食对它的影响以及对生物利用度的真正改善情况。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种帕莫酸鲁拉西酮晶体、帕莫酸鲁拉西酮纳米晶体及其制备方法和应用。将鲁拉西酮制备成帕莫酸鲁拉西酮晶体，在pH2.0-7.8范围内溶解度基本无变化，在该pH范围内溶解度最大约0.07mg/ml；利用所制备的帕莫酸鲁拉西酮晶体制备注射液，能提高绝对生物利用度并具有长效缓释的效果。本专利技术提供了一种帕莫酸鲁拉西酮晶体，该帕莫酸鲁拉西酮晶体使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线粉末衍射光谱在9.327°、10.961°、15.296°、18.354°、18.801°、19.152°、21.185°、21.968°、23.096°、24.893°、25.989°、29.564°、33.771°处有衍射峰。优选地，所述帕莫酸鲁拉西酮晶体的溶解度在pH2-7.8之间为0.12-73μg/ml。优选地，所述帕莫酸鲁拉西酮晶体的溶解度在pH7-7.4之间为46-73μg/ml。本专利技术还提供了一种帕莫酸鲁拉西酮纳米晶体，该帕莫酸鲁拉西酮纳米晶体使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线粉末衍射光谱在9.696°、15.610°、17.274°、19.184°、19.461°、19.818°、20.407°、21.225°、22.099°、23.263°、24.672°、25.304°、26.305°、27.909°、29.356°、29.898°、32.171°、33.353°、35.015°、35.296°、36.160°、39.510°、40.426°、44.955°、54.213°、59.310°处有衍射峰。优选地，所述帕莫酸鲁拉西酮纳米晶体的粒径为250-500nm。本专利技术还提供了一种帕莫酸鲁拉西酮晶体的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将鲁拉西酮和帕莫酸溶解于四氢呋喃，得到第一混合溶液；(2)向所述第一混合溶液中加入乙酸乙酯，搅拌，加热反应后降至室温，得到第二混合溶液；(3)将所述第二混合溶液旋干后加入乙酸乙酯，二氯甲烷结晶，析出结晶后过滤，得到帕莫酸鲁拉西酮晶体。优选地，步骤(1)中鲁拉西酮和帕莫酸的摩尔比为1：1-1.2。优选地，步骤(2)中加热至55-60℃反应2-3h。本专利技术还提供了一种帕莫酸鲁拉西酮纳米晶体的制备方法，该方法包括以下步骤：(a)根据上述方法制备帕莫酸鲁拉西酮晶体；(b)将稳定剂溶解于纯化水中，再加入所述帕莫酸鲁拉西酮晶体，搅拌得到预混悬液；(c)将所述预混悬液加入高压均质机，在200-1000bar加压下循环，得到帕莫酸鲁拉西酮纳米晶体混悬液。优选地，所述方法还包括：(d)向所述帕莫酸鲁拉西酮纳米晶体混悬液中加入冻干保护剂，再放置在低温冰箱内冷冻；(e)将冷冻好的样品放置于冷冻干燥机，冷冻干燥，得到帕莫酸鲁拉西酮纳米晶体。优选地，所述稳定剂为泊洛沙姆188、聚维酮K12、十二烷基硫酸钠和十二烷基磺酸钠中的至少一种。优选地，所述泊洛沙姆188的质量浓度为0.1％(W/V)。优选地，步骤(c)中高压均质的压力为400-800bar。优选地，所述冻干保护剂为甘露醇，更优选为3-6重量％的甘露醇。优选地，步骤(d)中所述低温冰箱内的温度为-80±5℃。本专利技术还提供了一种药物组合物，该药物组合物含有上述帕莫酸鲁拉西酮晶体或者上述帕莫酸鲁拉西酮纳米晶体以及药学上可接受的辅料。优选地，所述药物组合物为帕莫酸鲁拉西酮注射液。本专利技术还提供了上述帕莫酸鲁拉西酮晶体或者上述帕莫酸鲁拉西酮纳米晶体在制备用于治疗精神分裂症的药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术的上述技术方案具有以下优点：(1)本专利技术所述的帕莫酸鲁拉西酮晶体在pH2.0-7.8平衡溶解度为0.12-73μg/ml，溶解度绝对变化值小，总体呈平稳趋势，不受pH值的影响，不具有pH依赖性。(2)本专利技术所述的帕莫酸鲁拉西酮晶体在pH7.0-7.8(人体血液pH为7.1-7.4)平衡溶解度为46-73μg/ml，溶解度绝对变化值更小，受pH值影响小。(3)本专利技术所述的帕莫酸鲁拉西酮晶体在pH7.0-7.8溶解度小，最大也仅73μg/ml，具备了制备长效注射液的性质，为长效鲁拉西酮注射液创造了先决条件。(4)本专利技术所述的帕莫酸鲁拉西酮纳米晶体能提高帕莫酸鲁拉西酮的溶解度，增加药物的载药量；应用所制备帕莫酸鲁拉西酮纳米晶体制备的注射液具有缓释功能。附图说明图1所示为帕莫酸鲁拉西酮晶体平衡溶解度曲线图。图2所示为盐酸鲁拉西酮平衡溶解度曲线图。图3所示本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种帕莫酸鲁拉西酮晶体，其特征在于，所述帕莫酸鲁拉西酮晶体使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线粉末衍射光谱在9.327°、10.961°、15.296°、18.354°、18.801°、19.152°、21.185°、21.968°、23.096°、24.893°、25.989°、29.564°、33.771°处有衍射峰。
【技术特征摘要】
1.一种帕莫酸鲁拉西酮晶体，其特征在于，所述帕莫酸鲁拉西酮晶体使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线粉末衍射光谱在9.327°、10.961°、15.296°、18.354°、18.801°、19.152°、21.185°、21.968°、23.096°、24.893°、25.989°、29.564°、33.771°处有衍射峰。2.根据权利要求1所述的帕莫酸鲁拉西酮晶体，其特征在于，所述帕莫酸鲁拉西酮晶体的溶解度在pH2-7.8之间为0.12-73μg/ml；优选地，所述帕莫酸鲁拉西酮晶体的溶解度在pH7-7.4之间为46-73μg/ml。3.一种帕莫酸鲁拉西酮纳米晶体，其特征在于，所述帕莫酸鲁拉西酮纳米晶体使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线粉末衍射光谱在9.696°、15.610°、17.274°、19.184°、19.461°、19.818°、20.407°、21.225°、22.099°、23.263°、24.672°、25.304°、26.305°、27.909°、29.356°、29.898°、32.171°、33.353°、35.015°、35.296°、36.160°、39.510°、40.426°、44.955°、54.213°、59.310°处有衍射峰；优选地，所述帕莫酸鲁拉西酮纳米晶体的粒径为250-500nm。4.一种帕莫酸鲁拉西酮晶体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)将鲁拉西酮和帕莫酸溶解于四氢呋喃，得到第一混合溶液；(2)向所述第一混合溶液中加入乙酸乙酯，搅拌，加热反应后降至室温，得到第二混合溶液；(3)将所述第二混合溶液旋...
【专利技术属性】
技术研发人员：卢山，
申请(专利权)人：湖北中医药大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42
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