一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类激酶抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种咪唑并[1,2‑b]哒嗪大环类激酶抑制剂，该化合物、或其立体异构体、或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物如式Ⅰ所示，实验表明，本发明专利技术公开的式I所示的新化合物，具有良好的TRK抑制活性，为临床制备治疗与TRK活性异常相关的疾病的药物提供了一种新的选择。

A macrocyclic kinase inhibitor of imidazo [1,2-b] pyridazine

【技术实现步骤摘要】
一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类激酶抑制剂
本专利技术涉及一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类化合物及其在制备药物中的用途。
技术介绍
原肌球蛋白受体激酶(简称Trk)家族是一类受体酪氨酸激酶，其家族包括三个成员：TrkA、TrkB和TrkC。Trk受神经营养因子激活后，通过多种信号通路影响神经元的存活和分化，显著影响神经元的功能。已有报道Trk/神经营养因子通路的抑制剂在很多动物的疼痛模型中有效(Zahn,P.K.etal.J.Pain,2004(5):157-163；Shelton,D.L.etal.Pain,2005(116):8-16；)。另外，肿瘤细胞和肿瘤侵入性巨噬细胞分泌神经营养因子会直接刺激末梢疼痛纤维上的TrkA。有报道TrkB通路的活化可以调节多种类型的疼痛，包括炎性疼痛(Matayoshi,S.etal.J.Physiol,2005(569):685-695)、神经性疼痛(Thompson,S.W.etal.Proc.Natl.Acad.Sci.,1999(96):7714-7718)和手术疼痛(Li,C.Q.etal.MolecularPain,2008(28):1-11)。有报道Trk的过表达、活化、扩增和/或突变与多种癌症相关，包括神经细胞瘤(Brodeur,G.M.etal.Nat.Rev.Cancer,2003(3):203-216)、黑色素瘤(Truzzi,F.etal.Dermato-Endocrinology,2008(1):32-36)、乳腺癌(Jin,W.etal.Carcinogenesis,2010(11):1939-1947)和胃癌(Du,J.etal.WorldJ.Gastroenterology,2003(7):1431-1434)等。在临床前模型中，TrkA、TrkB和TrkC的非选择性小分子抑制剂有效地抑制了肿瘤的生长以及终止肿瘤的转移(Pierottia,M.A.etal.CancerLetters,2006(232):90-98；EricAdriaenssens,E.etal.CancerRes,2008(68):346-351)。有报道TrkA、TrkB和TrkC的非选择性小分子抑制剂在炎性疾病的临床前模型中也是有效的，这些炎性疾病包括哮喘(Freund,M.V.etal.Pharmacology&Therapeutics,2008(117):52-76)、炎性肠病(Mola,F.F.etal.Gut,2000(46):670-678)和特异性皮炎(Dou,Y.C.Arch.Derma.Res.,2006(298):31-37)等。另有报道Trk/神经营养因子通路涉及神经退行性疾病，包括多发性硬化症、帕金森氏症和阿茨海默症等(Sohrabji,F.etal.Neuroendocrinology,2006(27):404-414)。因此有需要进一步开发Trk小分子抑制剂用于疼痛、癌症、炎症、神经退休性疾病等领域的治疗。
技术实现思路
为了解决上述问题，本专利技术提供了一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类激酶抑制剂。本专利技术提供了一种式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：式中，R1、R1’、R2、R2’各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的烷氨基；或者，R1、R2相连形成3～8元环烷烃、3～8元杂环烷烃；A环选自被m个R3取代的5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中m为0、1、2、3或4；R3选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的烷氨基；X选自-CR4R5-、-NR4-、-O-、-S-；其中R4、R5选自氢、C1～C10的烷基；L选自被n个R6取代的C1～C10的亚烷基；其中n为0、1、2、3或4；R6选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的烷氨基。优选地，R1、R1’、R2、R2’各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基；或者，R1、R2相连形成3～6元环烷烃、3～6元杂环烷烃；A环选自被m个R3取代的5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中m为0、1、2或3；R3选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基；X选自-CR4R5-、-NR4-、-O-、-S-；其中R4、R5选自氢、C1～C4的烷基；L选自被n个R6取代的C1～C5的亚烷基；其中n为0、1、2、3或4；R6选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基。更优选地，R1、R1’、R2、R2’各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基；或者，R1、R2相连形成3元环烷烃、3元杂环烷烃；A环选自被m个R3取代的6元芳环、6元芳杂环；其中m为0、1或2；R3选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基；X选自-CR4R5-、-O-、-S-；其中R4、R5选自氢、C1～C4的烷基；L选自被n个R6取代的C1～C5的亚烷基；其中n为0、1、2或3；R6选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基。进一步更优选地，R1、R1’、R2、R2’各自独立地选自氢、卤素；或者，R1、R2相连形成3元环烷烃；A环选自被m个R3取代的6元芳环、6元芳杂环；其中m为0、1或2；R3选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基；X选自-CR4R5-、-O-、-S-；其中R4、R5选自氢、C1～C4的烷基；L选自被n个R6取代的C1～C5的亚烷基；其中n为0、1、2或3；R6选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基。前述式I所示的化合物如式II所示：式中，Y选自CH或N；Ra1、Ra2分别选自氢、C1～C4的烷基。优选地，前述式II所示化合物为：本专利技术提供了前述化合物、或其立体异构体、或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备激酶抑制剂类药物中的用途。优选地，所述激酶抑制剂类药物为Trk激酶抑制剂类药物。更优选地，所述Trk激酶抑制剂类药物为TrkA激酶抑制剂类药物。本专利技术提供了前述化合物、或其立体异构体、或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备治疗与激酶活性异常相关的疾病的药物中的用途。优选地，所述与激酶活性异常相关的疾病为与Trk激酶活性异常相关的疾病。更优选地，所述与Trk激酶活性异常相关的疾病是与神经退行性疾病、疼痛、癌症、炎症相关的疾病中的任一种或几种。本专利技术提供了前述化合物、或其立体异构体、或其晶型、或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：

【技术特征摘要】
2017.12.22 CN 20171140647501.式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物：式中，R1、R1’、R2、R2’各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的烷氨基；或者，R1、R2相连形成3～8元环烷烃、3～8元杂环烷烃；A环选自被m个R3取代的5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中m为0、1、2、3或4；R3选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的烷氨基；X选自-CR4R5-、-NR4-、-O-、-S-；其中R4、R5选自氢、C1～C10的烷基；L选自被n个R6取代的C1～C10的亚烷基；其中n为0、1、2、3或4；R6选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C10的烷基、C1～C10的烷氧基、C1～C10的烷氨基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1、R1’、R2、R2’各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基；或者，R1、R2相连形成3～6元环烷烃、3～6元杂环烷烃；A环选自被m个R3取代的5～6元芳环、5～6元芳杂环；其中m为0、1、2或3；R3选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基；X选自-CR4R5-、-NR4-、-O-、-S-；其中R4、R5选自氢、C1～C4的烷基；L选自被n个R6取代的C1～C5的亚烷基；其中n为0、1、2、3或4；R6选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：R1、R1’、R2、R2’各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基；或者，R1、R2相连形成3元环烷烃、3元杂环烷烃；A环选自被m个R3取代的6元芳环、6元芳杂环；其中m为0、1或2；R3选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、羧基、氰基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷氨基；X选自-CR4R5-、-O-、-S-；其中R4、R5选自氢、C1～C4的烷基；L选自被n个R6取代的C1～C5的亚烷基；其中n为0、1、2或3；R6选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：李进，张登友，王志，潘垒昌，王强，
申请(专利权)人：成都先导药物开发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51