一种福瑞德咔唑碱甲类化合物及其制备方法以及应用技术

本发明专利技术公开了一种福瑞德咔唑碱甲类化合物及其制备方法以及应用；该类化合物是以十字孢碱或者卤代十字孢碱通过硫酰化反应、与碘甲烷成盐反应、取代反应和脱水合环反应制得；本发明专利技术所公开的化合物对Flt3‑ITD突变的急性骨髓性细胞株MV4‑11具有很强的选择性抑制活性；对人外周血单核细胞PBMC抑制作用弱，可被开发为高效低毒的预防和治疗白血病的药物。

A Fred Carbazole Base A Compound and Its Preparation Method and Application

The invention discloses a Frederick carbazole base A compound and its preparation method and application; the compound is prepared by sulfonylation reaction of cruciferine or halogenated cruciferine, salt reaction with iodomethane, substitution reaction and dehydration and cyclization reaction; the compound disclosed by the invention has strong selectivity to Flt3 ITD mutation of acute marrow cell line MV4 11. Inhibitory activity; weak inhibition of PBMC on human peripheral blood mononuclear cells, can be developed as a highly effective and low toxic drug for the prevention and treatment of leukemia.

【技术实现步骤摘要】
一种福瑞德咔唑碱甲类化合物及其制备方法以及应用
本专利技术属于药物领域，具体涉及一种福瑞德咔唑碱甲类化合物及其制备方法以及应用。
技术介绍
癌症是我国各类疾病的死因之首，且发病率和死亡率还在持续增加。据统计，2015年中国有429.2万癌症新发病例、281.4万癌症死亡病例，每天约有1.2万人新患癌症、0.75万人死于癌症；与2010年相比，2015年中国的癌症发病率和死亡率分别增加了约39%和44%，分别占全球癌症新发病例和死亡病例的22%和27%。白血病是我国男性的十种高发癌症之一，且发病率呈上升趋势（W.Chen,R.Zheng,P.D.Baade,etal.CancerStatisticsinChina,2015.CA:CancerJ.Clin.2016,66:115–132）。急性白血病的发病较快，患者在短期内难以进行骨髓移植，药物治疗是目前最有效的方法。其中，急性骨髓性白血病(Acutemyeloidleukemia,AML)，是一种骨髓性白细胞异常增殖的血癌。17-34%的AML患者体内的FMS样酪氨酸激酶3(Fms-likeTyrosineKinase-3，Flt3)高表达(AYHLeung,CHMan,YLKwong.FLT3inhibition:amovingandevolvingtargetinacutemyeloidleukaemia.Leukemia.2013,27:260–268)。福瑞德咔唑碱甲（FradcarbazoleA）是一种从费氏链霉菌突变株（Streptomycesfradiae007M135）的发酵产物中获得的微量吲哚咔唑类生物碱（PFu,YBZhuang,YWang,PPLiu,X.Qi,K.Gu,D.Zhang,WMZhu.NewIndolocarbazolesfromaMutantStrainoftheMarine-DerivedActinomyceteStreptomycesfradiae007M135,OrganicLetter.2012,14:6194–6197）；其结构的新颖性以及较好的肿瘤细胞毒活性获得研究者关注，申请人通过对福瑞德咔唑碱甲及其3个结构类似物进行了合成，3个类似物均表现出较好的肿瘤细胞毒活性和分子靶向（PKC-β）抑制作用（LPWang,XGMei,CWang,WMZhu.Biomimeticsemi-synthesisoffradcarbazoleAanditsanalogues.Tetrahedron2015,71:7990–7997）。本专利技术以十字孢碱为骨架合成新的福瑞德咔唑碱甲类化合物。十字孢碱衍生物米哚妥林(midostaurin)作为治疗AML的成功上市(2017年4月28日被美国FDA批准)，奠定了此类化合物可以作为抗白血病药物研发的基础。因此以十字孢碱为骨架合成的化合物可能对急性骨髓性细胞有强的抑制活性。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种福瑞德咔唑碱甲类化合物及其制备方法，以及该化合物用于制备预防或治疗白血病的药物中的应用。本专利技术的目的及解决其主要技术问题是采用以下技术方案来实现的：一种福瑞德咔唑碱甲类化合物，该化合物以十字孢碱或者卤代十字孢碱为基础制得，其的结构式为（Ⅰ）式：（Ⅰ）；其中，R1为：-H或卤素，R2为：-H、卤素或甲氧基；该化合物制备步骤包括：硫酰化反应、与碘甲烷成盐反应、取代反应和脱水合环反应，具体为：（1）R1选自-H时，制备方法为：将十字孢碱（Ia）溶于二氯甲烷，然后加入三乙胺，与N,N′-硫羰基二咪唑进行硫酰化反应；然后在乙腈溶剂中，与碘甲烷成盐得到化合物（Ib）；在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中与吲哚乙胺进行取代反应得到化合物（Ic）；在二氯甲烷溶剂中，与三氟乙酸酐和乙醇作用下进行脱水合环得到福瑞德咔唑碱甲类化合物（I）；（2）R1选自卤素时，制备方法为：将十字孢碱在甲醇或者二氯甲烷溶剂中与卤代丁二酰亚胺进行卤代反应，得卤代十字孢碱；再将卤代十字孢碱（Ia）溶于二氯甲烷，然后加入三乙胺，与N,N′-硫羰基二咪唑进行硫酰化反应；然后在乙腈溶剂中，与碘甲烷成盐得到化合物（Ib）；在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中与吲哚乙胺进行取代反应得到化合物（Ic）；在二氯甲烷溶剂中，与三氟乙酸酐和乙醇作用下进行脱水合环得到福瑞德咔唑碱甲类化合物，所述的合成技术路线见图2所示。其中所述R1选自-H、Cl、Br，R2选自-H、F、Cl、Br、-OMe。所述的福瑞德咔唑碱甲类化合物在制备预防或治疗白血病的药物中的应用。所述的化合物用作药物时，可以直接使用或者以药物组合物的形式使用，该药物组合物含有0.1–99％的所述化合物，其余为药用载体或赋形剂。本专利技术与现有技术相比具有明显的优点和有益效果。由以上技术方案可知，本专利技术化合物对Flt3-ITD突变的急性骨髓性细胞株MV4-11具有很强的选择性抑制活性；对人外周血单核细胞PBMC抑制作用弱；可被开发为高效低毒的预防和治疗白血病的药物。附图说明图1是福瑞德咔唑碱甲类化合物的结构图示。图2是合成福瑞德咔唑碱甲类化合物路线。图3是化合物1-14的结构式。具体实施方式实施例1化合物1的制备氩气保护下，将十字孢碱(1.86g,4.0mmol)用100mL二氯甲烷溶解，室温下加入10mL三乙胺和N,N’-硫羰基二咪唑(1.3g,8.0mmol)，室温过夜反应。反应液倒入100mL冰水中，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相后浓缩，硅胶柱色谱分离、二氯甲烷:甲醇=20:1(v/v)洗脱得到3’-N-(1-咪唑硫代甲酰)十字孢碱1.9g，产率82%，ESI-MSm/z599.2[M+Na]+。氩气保护下，将3’-N-(1-咪唑硫代甲酰)十字孢碱(1.9g,3.30mmol)溶于200mL乙腈中，加入碘甲烷(2.0mL,33.0mmol)，室温反应24小时。反应液直接浓缩，用200mL石油醚:二氯甲烷=4:1（v/v）的混合溶液洗纯即得化合物3’-N-(1-咪唑硫代甲酰)十字孢碱的咪唑部分的碘甲烷盐1.7g，产率72%，ESI-MSm/z591.2[M-I]+。氩气保护下，在100mL两口反应瓶中，加入400mg5-氟色胺（2.25mmol）用15mL四氢呋喃溶解，加入0.5mL三乙胺，10℃下加二碳酸二叔丁酯（488mg，2.25mmol），10℃反应1h，加水终止反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后浓缩，硅胶柱色谱分离、石油醚:乙酸乙酯(v/v3:1)洗脱得白色粉末产物N-[2-(3-(5-氟吲哚))乙基]氨基甲酸叔丁酯(486mg，收率83%)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H,NH),7.21-7.33(m,3H,ArH),6.87-6.92(m,2H,ArH,NH),3.14-3.19(m,2H,CH2),2.76(t,J=7.4Hz,2H,CH2),1.37(s,9H,3×CH3);13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ156.6(d,1JC-F=230.6Hz),155.6,132.9,127.6(d,3JC-F=9.7Hz),124.8,112.3(d,3JC-F=9.7Hz),112.2(d,4JC-F=4.5Hz),109本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种福瑞德咔唑碱甲类化合物，其特征在于：该化合物以十字孢碱或者卤代十字孢碱为基础骨架制得，其的结构式为（Ⅰ）式：

【技术特征摘要】
1.一种福瑞德咔唑碱甲类化合物，其特征在于：该化合物以十字孢碱或者卤代十字孢碱为基础骨架制得，其的结构式为（Ⅰ）式：（Ⅰ）；其中，R1为：-H或卤素，R2为：-H、卤素或甲氧基；该化合物制备步骤包括：硫酰化反应、与碘甲烷成盐反应、取代反应和脱水合环反应，具体为：（1）R1选自-H时，制备方法为：将十字孢碱（Ia）溶于二氯甲烷，然后加入三乙胺，与N,N′-硫羰基二咪唑进行硫酰化反应；然后在乙腈溶剂中，与碘甲烷成盐得到化合物（Ib）；在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中与吲哚乙胺进行取代反应得到化合物（Ic）；在二氯甲烷溶剂中，与三氟乙酸酐和乙醇作用下进行脱水合环得到福瑞德咔唑碱甲类化合物（I）；（2）R1选自卤素时，制备方法为：将十字孢碱在甲醇或者二氯甲烷溶剂中与卤代丁二酰亚胺进行卤代反应，得卤代十字孢碱；再将卤代十字孢碱（Ia）溶于二...

【专利技术属性】
技术研发人员：王立平，朱伟明，李明朋，许言超，左明星，
申请(专利权)人：贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室贵州医科大学天然产物化学重点实验室，
类型：发明
国别省市：贵州,52