土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物及其医药用途制造技术

本发明专利技术提供一种土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物及其医药用途，属于医药技术领域。具体涉及式I所示化合物及其具有的抑制白三烯生成的药理作用。药理实验结果表明，土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物能不同程度的抑制肥大细胞白三烯C4的生成，进而通过此作用机制发挥抗炎抗哮喘药理作用。

【技术实现步骤摘要】
土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物及其医药用途
本专利技术属于医药
，具体涉及土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物及其医药用途。
技术介绍
哮喘是世界卫生组织定义的十大重大难治疾病之一，对人类的生活和生存具有重大的危害。在我国，随着大规模雾霾天气的频发，哮喘患者的人数与日俱增。因此，开发新型抗哮喘药物具有非常深远的社会效益。目前，临床上根据哮喘发病症状及病理特点将哮喘分为发作期(急性发作和发作慢性持续期)和缓解期。发作期与缓解期交替出现，并且缓解期仍然存在气道高反应性和炎症(SwedinL，SaarneT，RehnbergM，etal.Patientstratificationandtheunmetneedinasthma[J].PharmacolTher，2017，169：13-34.)。随着人们对疾病机制认识的不断深入，哮喘治疗的重点已从单纯缓解急性发作的气道平滑肌痉挛，转为以预防、治疗气道炎症为主的综合治疗。现代生物医学研究认为，哮喘是由多种炎症细胞和细胞因子引起的炎症，特别是肥大细胞、嗜酸粒细胞、T细胞、白细胞参与的慢性气道炎症，在慢性炎症基础上同时伴随着气道高反应性和气道重塑，更涉及到包括白三烯(leukotriene，LT)，白介素(interleukin，IL)以及组胺在内的多种炎性因子。近年研究发现，白三烯(LTC)释放在引起炎症和气道阻塞的多种不同因素中是最终的共同通路之一，对呼吸系统有多种不同的影响。白三烯最早成为慢反应物质，是花生四烯酸脂质过氧化代谢产物及炎症介质，因其分离自白细胞并且其化学结构的碳骨架含三烯而得名。接触变应原等炎症和免疫应答能刺激细胞磷脂双分子层的花生四烯酸的释放，经5-脂氧化酶代谢(5-LO)途径和白三烯C4(LTC4)合成酶等，生成LTC4，LTD4，LTE4，进而通过与靶细胞(嗜酸粒细胞，肥大细胞及气道平滑肌细胞，上皮细胞)膜表面的受体结合发挥生物效应。研究表明，LTC4在各种白三烯当中致炎活性最强(SchmidtD，RabeKF.Theroleofleukotrienesintheregulationoftoneandresponsivenessinisolatedhumanairways[J].AmJRespirCritCareMed，2000，161(2Pt2)：S62-67.)。因此，抑制LTC4的生成以及阻断LTC4与白三烯受体结合是治疗包括哮喘，慢阻肺在内的呼吸系统炎症相关疾病的重要方法。按照《全球哮喘防治倡议》的指导意见，抑制白三烯通路既能改善肺功能，又能显著改善支气管哮喘症状，因而一直将白三烯调节剂归类为控制哮喘症状、减少发作的药物，该类药物的临床疗效已经得到了广泛证实(ArakawaH，HamasakiY，KohnoY，etal.Japaneseguidelinesforchildhoodasthma2017[J].AllergolInt，2017，66(2)：190-204)。目前，基于抑制白三烯生成的抗哮喘药物只有是5-脂氧合酶(5-Lipoxygenase，5-LO)抑制剂齐留通(Zileuton)。因此，开发结构新颖的白三烯生成抑制剂具有广阔的应用前景及商业价值。专利技术人在研究倍半萜内酯异恶唑啉螺环衍生物的药理活性时发现，土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物(如式I所示)能显著抑制肥大细胞LTC4的生成。进一步研究发现，代表性化合物的半数抑制浓度达到了71.21nM，为目前能公开文献报道中的抑制LTC4生成活性最高的化合物。该类化合物有望为基于调控白三烯通路的抗炎抗哮喘药物发现提供重要先导化合物及候选药物。
技术实现思路
本专利技术的目的之一在于公开了式1所示的一类结构新颖的土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物，其中R1-R4基团可以相同，也可以不同。R1-R4基团可以为氢，卤素，硝基，羟基，氰基，苄氧基，C1-C8的直链或支链烷基，C1-C8的直链或支链卤代烷基，C1-C8的直链或支链烷氧基。该结构目前未见任何文献报道，这充分体现了本专利技术的新颖性。式1所述化合物的制备方法如式2所示式1所述化合物的制备方法如式2所示表1式2所示化合物的取代基本专利技术的目的之二在于公开了式I所示化合物在基于抑制白三烯生成的抗炎抗哮喘领域中的应用。其特征在于，该类化合物可以抑制肥大细胞LTC4的生成。在测试浓度下，优选化合物2a，2b，2c，2f的抑制率超过90％，这充分体现了本专利技术的创造性。鉴于白三烯在炎症和哮喘发病机制中的重要地位，上述研究结果显示了土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物的抗炎抗哮喘应用前景，这体现了本专利技术的实用性。具体实施方式实施例1：化合物1a-1g的制备方法一定体积的乙腈和水(V/V＝1∶1)分散芳香醛于反应瓶中，室温下向反应瓶中加入盐酸羟胺(1.1当量)。反应液于室温下搅拌，TLC监测至反应完全。减压浓缩反应液得粗品中间体未经纯化，直接进行后续反应。上述反应所得中间体溶解于DMF中40℃搅拌，分批加入1当量的N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，反应液于40℃保温条件下搅拌，TLC监测至反应完全，向反应液中加入20倍量EtOAc稀释反应液，水洗反应液(5×20mL)，收集有机层，无水MgSO4干燥，减压浓缩得中间体1a-1g，未经纯化，直接进行后续反应。实施例2：化合物2a-2g的制备方法使用0.75mL的CH2Cl2分散中间体1a-1g(0.16mmol)于反应瓶中，室温搅拌加入0.13mmol的三乙胺(Et3N)，使用0.75mL的CH2Cl2溶解土木香内酯(0.1mmol)，将该溶液加入反应瓶，搅拌反应，反应16h后TLC监测反应完全，直接减压浓缩反应液得粗品。经硅胶柱层析(300～400目，PE∶EA＝6∶1～3∶1，V/V)得2a-2g。2.1化合物2a的合成2a，无色油状物，产率61.0％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.47-7.39(m，3H)，7.14(q，J＝1.6Hz，1H)，5.15-5.14(m，1H)，5.11(d，J＝3.2Hz，1H)，3.64(d，J＝17.1Hz，1H)，3.50(d，J＝17.1Hz，1H)，3.12-3.10(m，1H)，2.52-2.49(m，1H)，2.21(dd，J＝3.24，11.64Hz，1H)，1.90-1.79(m，1H)，1.66-1.51(m，4H)，1.49-1.42(m，1H)，1.24(s，3H)，1.14(d，J＝7.64Hz，3H).13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ173.29，163.25(d，J＝245.4Hz)，155.68(d，J＝2.9Hz)，154.06，130.68(d，J＝8，14Hz)，130.48(d，J＝12Hz)，122.77(d，J＝3.1Hz)，117.62(d，J＝21Hz)，113.79(d，J＝23Hz)，112.27，90.37，77.59，43.04，42.42，42.14，38.68，36.65，32.97，32.67，28.43，22.81，16.76.2.2化合物2b的合成2b，白色固体，产率63.0％。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.72-7.69(m，2H)，7.14-7.09(m，2H本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其结构式如式1所示：

【技术特征摘要】
1.一种土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其结构式如式1所示：其中，R1-R4基团可以相同，也可以不同。R1-R4基团可以为氢，卤素，硝基，羟基，氰基，苄氧基，C1-C8的直链或支链烷基，C1-C8的直链或支链卤代烷基，C1-C8的直链或支链烷氧基。2.如权利要求1所述的土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：3.如权利要求2所述的土木香内酯螺芳基异恶唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其选自2a-2c和2f。4.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦楠，金美花，段宏泉，魏晓鹏，纪宁，
申请(专利权)人：天津医科大学，
类型：发明
国别省市：天津,12