具有因子XIA抑制活性的二酰胺大环类化合物制造技术

本发明专利技术提供了式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明专利技术还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该组合物治疗血栓栓塞性和/或炎性疾病的方法。

Diamide Macrocyclic Compounds with Factor XIA Inhibitory Activity

The present invention provides compounds of formula (I) or their stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, in which all variables are as defined herein. These compounds are selective factor XIa inhibitors or dual inhibitors of FXIa and plasma kallikrein. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for treating thromboembolic and/or inflammatory diseases using the compositions.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有因子XIA抑制活性的二酰胺大环类化合物相关申请的交叉引用本申请有权根据35U.S.C.§119(e)要求于2016年3月2日提交的美国临时专利申请号62/302,220的优先权，其以其整体并入本文。专利
本专利技术总体涉及作为因子XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制剂的新型大环化合物及其类似物，含有它们的组合物，以及使用它们例如用于治疗或预防血栓栓塞病症，或用于治疗与糖尿病性视网膜病和糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管渗透性的方法。
技术介绍
尽管有抗凝血剂诸如华法林(warfarin)(COUMADIN®)、肝素、低分子量肝素(LMWH)和合成的五糖以及抗血小板剂诸如阿司匹林和氯吡格雷(PLAVIX®)可供利用，但血栓栓塞疾病仍为发达国家中主要的死亡原因。口服抗凝血剂华法林抑制凝血因子VII、IX、X和凝血酶原的翻译后成熟，且已经证明在静脉和动脉血栓形成中均有效。然而，其使用因其治疗指数窄、治疗作用起效缓慢、众多饮食与药物相互作用且需要监测和剂量调整而受到限制。因此，发现并开发安全且有效的口服抗凝血剂用于预防和治疗大范围的血栓栓塞病症变得日益重要。一种方法为通过以抑制凝血因子XIa(FXIa)为目标来抑制凝血酶产生。因子XIa为参与调节体内由组织因子(TF)与因子VII(FVII)结合以产生因子VIIa(FVIIa)而引发的凝血的血浆丝氨酸蛋白酶。所得TF:FVIIa复合物使因子IX(FIX)和因子X(FX)活化，其引起因子Xa(FXa)的产生。所生成的FXa催化凝血酶原转化成少量凝血酶，然后此途径由组织因子途径抑制剂(TFPI)关闭。凝血过程随后进一步经由催化量的凝血酶使因子V、VIII和XI反馈活化而传播(Gailani,D.等人,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27:2507-2513(2007))。所得凝血酶的爆发使纤维蛋白原转化成纤维蛋白，所述纤维蛋白聚合以形成血凝块的结构骨架，且活化作为凝血的关键细胞组分的血小板(Hoffman,M.,BloodReviews,17:S1-S5(2003))。因此，因子XIa在传播此放大环中发挥关键作用，且因此为抗血栓形成疗法的有吸引力的目标。血浆前激肽释放酶为胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原并以35至50μg/mL存在于血浆中。基因结构类似于因子XI的基因结构。总体说来，血浆激肽释放酶的氨基酸序列与因子XI具有58%同源性。血浆激肽释放酶被认为在很多炎性病症中起作用。血浆激肽释放酶的主要抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制蛋白C1酯酶抑制剂。在C1酯酶抑制剂中具有基因缺陷的患者患有遗传性血管性水肿(HAE)，其导致面部、手、咽喉、胃肠道和生殖器的间歇性肿胀。在急性发作期间形成的水疱含有高水平的血浆激肽释放酶，其裂解高分子量激肽原，释放缓激肽，导致血管渗透性提高。用大蛋白血浆激肽释放酶抑制剂的治疗已经显示通过预防导致血管渗透性提高的缓激肽的释放而有效治疗HAE(Lehmann,A.,"Ecallantide(DX-88),aplasmakallikreininhibitorforthetreatmentofhereditaryangioedemaandthepreventionofbloodlossinon-pumpcardiothoracicsurgery",ExpertOpin.Biol.Ther.,8:1187-1199(2008))。血浆激肽释放酶-激肽系统在具有晚期糖尿病性黄斑水肿的患者中异常地丰富。目前已经发表了血管激肽释放酶促使糖尿病大鼠中视网膜血管功能障碍(Clermont,A.等人,"Plasmakallikreinmediatesretinalvasculardysfunctionandinducesretinalthickeningindiabeticrats",Diabetes,60:1590-1598(2011))。此外，血浆激肽释放酶抑制剂ASP-440的给药改善了糖尿病大鼠中视网膜血管渗透性和视网膜血流异常。因此，血浆激肽释放酶抑制剂应该可用作治疗以降低与糖尿病性视网膜病和糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管渗透性。糖尿病的其它并发症诸如脑出血、肾病、心肌病和神经病（其全部都与血浆激肽释放酶相关）也可能被认为是血浆激肽释放酶抑制剂的靶标。至今为止，尚未批准小分子合成血浆激肽释放酶抑制剂用于医疗用途。大蛋白质血浆激肽释放酶抑制剂呈现过敏反应的危险，如对于Ecallantide已经报道的那样。因此，仍然需要抑制血浆激肽释放酶的化合物，其没有诱发过敏性反应并且为口服可用的。此外，已知领域中的分子的特征在于高极性和可电离的胍或脒官能性。众所周知此类官能性可能限制肠渗透性并因此限制口服利用度。专利技术概述本专利技术提供了新型的大环化合物、它们的类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，其可用作丝氨酸蛋白酶、特别是因子XIa和/或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂。本专利技术还提供了制备本专利技术化合物的方法和中间体。本专利技术还提供了包含药学上可接受的载体和至少一种本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物。本专利技术化合物可用于治疗和/或预防血栓栓塞病症。本专利技术化合物可以用于治疗与糖尿病性视网膜病和糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管渗透性。本专利技术化合物可用于疗法中。本专利技术化合物可用于制备用于治疗和/或预防血栓栓塞病症的药物。本专利技术化合物可单独使用，与本专利技术其它化合物组合使用，或与一种或多种、优选一种至两种其它药剂组合使用。本专利技术的这些及其它特征将在后续公开内容中以展开的形式阐述。专利技术详述I.本专利技术化合物在一个方面，本专利技术尤其提供了式(I)的化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中：----是任选的键；环A独立地选自单环或双环杂环，其包含：碳原子和1-4个选自NR2、O和S的杂原子；环B独立地选自芳基和5-至10-元杂环；R1在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、OH、=O、OCH2F、OCHF2、OCF3、CF3、CN、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、CO2(C1-4烷基)、CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2和-C(=NH)NH2；R2不存在或独立地选自H和C1-4烷基；R3独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、OH、=O、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2；R4独立地选自H、C1-4烷基、羟基、F、CF3和C3-6环烷基；R5独立地选自H和C1-4烷基；R6独立地选自H、卤素、C(O)OH和C(O)O(C1-4烷基)；R7独立地选自H、C1-4烷基和CF3；或者，R6和R7一起是=O；且R8在每次出现时独立地选自H、卤素、NHCO2C1-4烷基、CN、OH、O-C1-4烷基、CF3、-OCF3、-OCHF2、-CHF本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.03.02 US 62/3022201.式(I)的化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：----是任选的键；环A独立地选自单环或双环杂环，其包含：碳原子和1-4个选自NR2、O和S的杂原子；环B独立地选自芳基和5-至10-元杂环；R1在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、OH、=O、OCH2F、OCHF2、OCF3、CF3、CN、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、CO2(C1-4烷基)、CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2和-C(=NH)NH2；R2不存在或独立地选自H和C1-4烷基；R3独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、OH、=O、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、NH2、NH(C1-4烷基)和N(C1-4烷基)2；R4独立地选自H、C1-4烷基、羟基、F、CF3和C3-6环烷基；R5独立地选自H和C1-4烷基；R6独立地选自H、卤素、C(O)OH和C(O)O(C1-4烷基)；R7独立地选自H、C1-4烷基和CF3；或者，R6和R7一起是=O；且R8在每次出现时独立地选自H、卤素、NHCO2C1-4烷基、CN、OH、O-C1-4烷基、CF3、-OCF3、-OCHF2、-CHF2、-CH2F、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-CH2CO2H、-(CH2)2CO2H、-CH2CO2(C1-4烷基)、-(CH2)2CO2(C1-4烷基)、NH2、-CH2NH2、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)1-2O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)1-3O(C1-4烷基)、NHCO2CH2CH(C1-4烷基)O(C1-4烷基)、-NHCO2(CH2)1-2OH、-NHCO2CH2CO2H、-CH2NHCO2(C1-4烷基)、-NHC(O)NH(C1-4烷基)、-NHC(O)N(C1-4烷基)2、NHC(O)NH(C1-4烷基)N(5-至6-元杂环)、-NHSO2(C1-4烷基)、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-CON(C1-4烷基)2和-CH2CONH2。2.权利要求1的化合物，其具有式(II)：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：----是任选的键；环A独立地选自单环或双环杂环，其包含：碳原子和1-4个选自NR2、O和S的杂原子；R1在每次出现时独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、C1-4卤代烷基、OH、=O、OCH2F、OCHF2、OCF3、CN、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、CO2(C1-4烷基)、CO(C1-4烷基)、-CH2NH2、-CONH2、-CONH(C1-4烷基)、-OCH2CO2H、-NHCO(C1-4烷基)、-NHCO2(C1-4烷基)、-NHSO2(C1-4烷基)、-SO2NH2和-C(=NH)NH2；R2不存在或独立地选自H和C1-4烷基；R3独立地选自H和C1-4烷基；R4独立地选自H、C1-4烷基、羟基和C3-6环烷基；R5独立地选自H和C1-4烷基；且R8独立地选自H、卤素、NHCO2C1-4烷基、CN、OH、O-C1-4烷基、CF3、-OCF...

【专利技术属性】
技术研发人员：史俊，WR欧文，DJP平托，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国,US