1-O-乙酰基大花旋覆花内酯螺芳基异恶唑啉衍生物及其医药用途制造技术

本发明专利技术提供一种1‑O‑乙酰基大花旋覆花内酯螺芳基异恶唑啉衍生物及其医药用途，属于医药技术领域。具体涉及式I所示化合物及其具有的抑制白三烯生成的药理作用。药理实验结果表明，1‑O‑乙酰基大花旋覆花内酯螺芳基异恶唑啉衍生物能不同程度的抑制肥大细胞白三烯C4的生成，进而通过此作用机制发挥抗炎抗哮喘药理作用。

【技术实现步骤摘要】
1-O-乙酰基大花旋覆花内酯螺芳基异恶唑啉衍生物及其医药用途
本专利技术属于医药
，具体涉及1-O-乙酰基大花旋覆花内酯螺芳基异恶唑啉衍生物及其医药用途。
技术介绍
旋覆花(InulajaponicaThunb/InulabritannicaL.)为菊科(Compositae)植物旋覆花属的一味传统的中草药，收载于我国2015版药典旋覆花项下，性味苦、辛、成，微温；归肺、脾、胃、大肠经；具有降气，消痰，行水，止呕的功效；主治风寒咳嗽，痰饮蓄结，胸膈痞闷，喘咳痰多，呕吐噫气，心下痞硬(国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].一部.北京：中国医药科技出版社，2015：326)。旋覆花的干燥根和树叶作为传统中草药来治疗创伤疖病和咳嗽，其花多半用在助消化、化痰、消肿、驱虫。目前，已经报道的从旋覆花属药用植物中分离纯化出的化学成分约有百余种，主要为黄酮、倍半萜、甾醇以及多糖类等化合物。现代医学研究表明，这些成分在抗肿瘤、抗哮喘、抗真菌、预防肝炎和护肝、以及预防和治疗糖尿病等方面都具有良好的生物活性(BaiN，LaiCS，HeK，etal.SesquiterpeneLactonesfromInulabritannicaandTheirCytotoxicandApoptoticEffectsonHumanCancerCellLines[J].JournalofNaturalProducts，2006，69(4)：531-535；YoungNaP，YounJuL，JeonHyeunC，etal.AlleviationofOVA-inducedairwayinflammationbyflowersofInulajaponicainamurinemodelofasthma[J].BioscienceBiotechnology&Biochemistry，2011，75(5)：871-876；ShanJJ，ZhangY，.，DiaoYL，etal.EffectofanantidiabeticpolysaccharidefromInulajaponicaonconstipationinnormalandtwomodelsofexperimentalconstipatedmice[J].TetrahedronLetters，2010，24(11)：1734-1738)。许多研究人员对旋覆花进行了系统的化学成分研究，结果发现倍半萜类化合物是旋覆花中的主要化学成分。从旋覆花中分离得到的倍半萜类化合物被报道了大量的生物活性，主要集中在抗肿瘤，抗炎以及抗哮喘领域。1-O-乙酰基大花旋覆花内酯(ABL)是旋覆花药材中的主要成分，其在药材中的含量超过了0.1％。其乙酰化类似物1，6-O，O-乙酰基大花旋覆花内酯(OABL)具有抗肿瘤，抗哮喘，抗炎等生理活性(MeihuaJin，SungunKim，NanQin，etal.1，6-O，O-Diacetylbritannilactonesuppressesactivationofmastcellandairwayhyper-responsiveness，ImmunopharmacologyandImmunotoxicology.201739(4)173-179；XiChen，NingJi，NanQin，etal.1，6-O，O-DiacetylbritannilactoneInhibitsEotaxin-1andALOX15ExpressionThroughInactivationofSTAT6inA549Cells.Inflammation，201740(6)1967-1974.)。炎症(inflammation)，常表现为“红、肿、热、痛”，是最常见但又十分重要的基本病理过程，是具有血管系统的机体组织对各种损伤因子所发生的防御反应，与很多疾病包括哮喘、鼻炎、关节炎、阿尔茨海默、动脉硬化、及癌症等的发生、发展都有着密不可分的联系。哮喘过程是一种可能由多种炎症细胞如肥大细胞、巨噬细胞、粒细胞(嗜酸、嗜碱、中性)等和细胞组分共同参与的复杂的气道炎症过程。肥大细胞广泛分布于粘膜和结缔组织中，炎症发生时产生浸润，其表面受体与特异性抗体免疫球蛋白E(immunoglobulinE，IgE)交联后，可激活细胞内信号通路，释放其细胞浆内的大量颗粒，颗粒内含组胺(histamine，HA)和肝素等化学物质，同时通过降解细胞膜磷脂代谢花生四烯酸(arachidonicacid，AA)，最终合成为白三烯C4(leukotrieneC4，LTC4)和前列腺素D2(prostaglandinD2，PGD2)等炎症因子释放，可引发I型变态反应(GalliSJ，NakaeS，TsaiM.Mastcellsinthedevelopmentofadaptiveimmuneresponses[J].NatureImmunology，2005，6(2)：135-142.)。HA在哮喘中可以扩张肺部血管引起水肿，兴奋气管平滑肌引起气道痉挛，增加腺体粘液分泌，同时使气道反应性增高。LTC4可作用于气道平滑肌受体，引起支气管收缩，其收缩强度较HA高100倍。各种细胞因子除了使哮喘患者肺部有相关形态学改变如支气管狭窄、肺泡间间隔增厚等外，还能募集如嗜酸性粒细胞等炎症细胞的浸润。因此，抑制白三烯的生成对控制哮喘及气道炎症有着重要的意义。目前，全球基于抑制白三烯生成的抗哮喘药物仅有齐留通(英文名，Zileuton)一个品种，该药尚未被批准在我国上市。因此，开发白三烯生成抑制剂具有广阔的应用前景及商业价值。专利技术人前期研究发现1，6-O，O-乙酰基大花旋覆花内酯能够抑制肥大细胞LTC4生成(半数抑制浓度为5.5μM)，进而起到抗炎抗哮喘作用(MeihuaJin，SungunKim，NanQin，etal.1，6-O，O-Diacetylbritannilactonesuppressesactivationofmastcellandairwayhyper-responsiveness，ImmunopharmacologyandImmunotoxicology.201739(4)173-179)。该化合物的端烯共轭不饱和内酯结构往往被药物化学领域专业技术人员认为是发挥活性的重要结构片段而在结构修饰中被保留(ShuaiDong，Jiang-JiangTang，Cheng-ChenZhang，etal.Semisynthesisandinvitrocytotoxicevaluationofnewanaloguesof1-O-acetylbritannilactone，asesquiterpenefromInulaBritannica.EuropeanJournalofMedicinalChemistry80(2014)71-82；Jiang-JiangTang，ShuaiDong，Yang-YangHan，etal.Synthesisof1-O-acetylbritannilactoneanaloguesfromInulabritannicaandinvitroevaluationoftheiranticancerpote本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1‑O‑乙酰基大花旋覆花内酯螺芳基异恶唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其结构式如式1所示：

【技术特征摘要】
1.一种1-O-乙酰基大花旋覆花内酯螺芳基异恶唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其结构式如式1所示：其中，X原子可为C或N原子，R1独立地代表R1基团可为羟基，乙酰酯基或酮羰基；R2基团可为氢，卤素，硝基，羟基，氰基，苄氧基，C1-C8的直链或支链烷基，C1-C8的直链或支链卤代烷基，C1-C8的直链或支链烷氧基。2.如权利要求1所述的1-O-乙酰基大花旋覆花内酯螺芳基异恶唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：3.如权利要求2所述的1-O-乙酰基大花旋覆花内酯螺芳基异恶唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其选自2b，2e，2h-2j，3a-3e，3h-3j，4c-4e，...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦楠，金美花，段宏泉，魏晓鹏，纪宁，
申请(专利权)人：天津医科大学，
类型：发明
国别省市：天津,12