硫辛酸胆碱酯组合物和稳定为药学上相关的药物产品的方法技术

本发明专利技术描述了眼用硫辛酸胆碱酯组合物和生产适用于眼睛的所述组合物的生物相容性制剂的具体方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】硫辛酸胆碱酯组合物和稳定为药学上相关的药物产品的方法
本专利技术总体上涉及包含硫辛酸胆碱酯的药学上顺应性的组合物，以及当作为滴眼剂施用时稳定组合物并最小化对眼组织的刺激的具体组合物和方法。本文的组合物被认为是用于(但不限于)眼部障碍，例如老花眼、干眼症、白内障和年龄相关性黄斑变性的疗法。
技术介绍
硫辛酸胆碱酯(LACE)是R-α-硫辛酸的化学合成衍生物。硫辛酸(Lipoicacid)，也称为硫辛酸(thiocticacid)，是具有二硫键的八碳脂肪酸，所述二硫键连接碳6和8以形成1,2-二硫戊环的环。所述酸形成光学异构体，其中异构体R-α-硫辛酸是最具生物活性的。设计硫辛酸胆碱酯(LACE，化学结构，参见图1)以通过掺入阳离子胆碱头基渗透生物膜。虽然硫辛酸不渗透角膜，但硫辛酸的胆碱酯衍生物渗透角膜，被角膜酯酶水解并转化为生物活性硫辛酸。LACE已配制成眼用溶液，每日两次作为滴眼剂施用以治疗老花眼。LACE是由硫辛酸和胆碱组成的前药，是治疗老花眼的独特分子。硫辛酸(LA)是活性成分，胆碱头基用于帮助渗透到眼睛中。在给予滴眼剂后，LA和胆碱之间的键被泪膜和角膜中的酯酶水解。游离的硫辛酸进入眼睛并最终到达晶状体。在那里它被内源性氧化还原酶还原成二氢硫辛酸，然后引起表面细长的晶状体细胞内的胞质蛋白的水解。这种蛋白质裂解允许细胞溶质的自由流动和涉及年龄相关性晶状体硬化的氧化过程的逆转。预计从LACE制备的眼用溶液将使具有老花眼、年龄相关性适应损失人群能够适应和改善近视力聚焦。老花眼是一种与年龄相关的无法聚焦近物体；这种病况是由晶状体微观结构的生理变化引起的，该生理变化导致晶状体的焦距和弯曲以使视觉对象处于聚焦下的自动调节失去灵活性。通过矫正晶状体矫正这种病况。据报道，硫辛酸胆碱酯(“LACE”)(参见例如美国专利号8,410,462)可以恢复近视力。支持该要求的是离体研究，其证明可以使用蛋白质二硫化物还原剂二硫苏糖醇(DTT)在人供体晶状体中和用硫辛酸在小鼠晶状体中药理学诱导晶状体软化。这种作用机制允许考虑治疗多种眼部疾病和病症。这些病症包括但不限于老花眼、年龄相关性黄斑变性、白内障和干眼症。使LACE制剂有疑问的问题是通过二硫戊环键开环形成损害分子活性的氧化物种而导致不稳定的倾向。在室温下，LACE迅速降解成氧化物种(参见“具有降解产物的LACE眼用溶液的HPLC色谱图”，参见图2)。甚至当在冷藏温度下储存时，早在1周时就会在储存中发生快速氧化，包括该分子作为药物产品的使用。为了使LACE眼用溶液(也称为EV06眼用溶液)充分发挥作为药物产品的作用，水性制剂在储存和使用过程中稳定是至关重要的。挫败LACE眼用溶液的药物开发的另一个问题是在兔刺激模型中体内观察到的眼表刺激的发生率。本专利技术详述了导致或引起眼部刺激的预料不到的参数以及消除或最小化这些参数的过程。这些参数与药物物质的制剂组成或性质无关，是通常与眼部刺激相关或归因于眼部刺激的因素。其中描述的组合物和方法描述了长期稳定眼用LACE制剂的制剂和方法。还描述了关于在某些工艺条件下配制的LACE制剂的刺激原因的未预料到的发现。刺激原因与水中LACE盐分子的聚集有关，该聚焦作为与周围水分子的疏水相互作用以及与抗衡阴离子(氯离子或碘离子)的离子相互作用的一部分。关键工艺参数被确定为生成最终令人舒服的LACE氯化物眼用溶液(EV06眼用溶液)的关键因素。对于氯化物盐，最终的工艺条件使降解物种的形成最小化并且使得归因于眼部刺激的物种的形成最小化。使用LACE-碘化物时简单的工艺优化不会产生令人舒服的溶液。当盐形式为碘化物时，LACE的聚集物不能分散，因为较大的碘离子使聚集物种稳定。一旦溶解在水溶液中，对于LACE-碘化物盐而言，一旦形成就不能分散聚集，沉降出热力学稳定的聚集物种，其约为LACE-碘化物峰的39-41％。对缔合物种和眼部刺激进行了相关性研究。本专利技术的第二方面是通过在环糊精中产生包合络合物来稳定LACE碘化物药物产品。
技术实现思路
所提出的专利技术实现了两个主要目标：(a)产生LACE的眼用溶液，其在2-5℃的冷藏温度下稳定至少一年，和(b)产生对眼睛无刺激性的制剂(LACE-氯化物和LACE-碘化物二者)。LACE的化学结构决定了两个降解点。一个是二硫戊环的开环，另一个是氧化和水解降解。如前所述，LACE与氧相互作用以快速产生氧化物种。在水中，LACE也易发生酯键水解而产生硫辛酸和胆碱。水解发生的速率与温度有关；在较低温度和pH下水解较少。对LACE眼用溶液衍生物(也称为EV06眼用溶液)进行研究，所述LACE眼用溶液衍生物储存在可透气的可渗透LDPE滴眼瓶中。本文描述了本专利技术人开发的使配混的LACE溶液在储存期间的氧化最小化的方法。另外，赋形剂混合物与LACE的广泛相容性研究确定了某些赋形剂作为稳定因子的关键性，pH在稳定LACE在水中的水解中的作用，以及渗透压调节剂如氯化钠和甘油的作用。最重要的是，与柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐相对，在所提出的专利技术中已经描述了丙氨酸对LACE的稳定作用。在寻找刺激原因时，发现当溶解在水中时，LACE形成胶束和胶束聚集体，这是本质上两亲性的化合物常见的。作为定义，胶束形成化合物的实例是磷脂酰胆碱、聚乙二醇化磷脂酰胆碱、PEG-硬脂酸酯、山梨糖醇等。虽然LACE的胶束形成现象由于分子的两亲性质而不出乎意料，但这些聚集体在较低温度下形成是出人意料的。通过内部开发的RP-HPLC方法测量聚集体的存在。可以用HPLC-UV和HPLC-ELSD进行测量。LACE的氯化物和碘化物盐在水溶液中形成胶束聚集体，尽管由于碘离子抗衡离子和阳离子LACE分子的相互作用更强，LACE碘化物在水中形成更稳定的聚集体。LACE碘化物聚集体的平衡浓度为API峰的39-41％。相比之下，在搅动式搅拌分散后，LACE氯化物的平衡浓度<1％。A.在水溶液中的LACE氯化物LACE氯化物水溶液在冷藏温度(2-5℃)下形成凝胶状结构。还预期这些胶束组件的数量和聚集随着胶束形成药物浓度的增加而增加。专利技术人已经将LACE的胶束聚集程度与眼表刺激相关联，这是不可预料和出人意料的结果，因为胶束媒介物通常被认为是不溶性化合物的药物递送系统。因此，这是与胶束聚集体相关的刺激的首次报道记录。一旦发现，这种现象需要通过配混方法最小化以符合舒适性。胶束聚集体的形成似乎与配混温度相关(图4)。自组装的形成是热力学现象，与有效降低表面自由能以实现最小化的能量状态相关。当在较低温度(5℃)下在水中配混LACE时，形成具有凝胶状稠度的聚集体。在冷藏温度下配制的组合物对眼睛极度刺激。可以通过RP-HPLC方法定量聚集状态(参见图12A-12B中所示的色谱图)。当通过广泛的尺寸排阻色谱法(SEC)测量时，一系列研究实验证明不存在聚合物或低聚物。其他研究测试了眼部刺激作为在环境空气存在下或在氮气存在下进行的过程的函数。刺激与空气或氮气没有相关性。当在室温下配制时，两者同样令人舒服，尽管在空气存在下降解产物更高。当在室温下配混LACE时，通过HPLC方法定量的胶束聚集较低。在室温下配混的LACE产生令人舒服且无刺激性的溶液。同样不可预料的是胶束聚集体的“解缠结”。溶液在室温下在台式上本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗老花眼的稳定且生物相容的物质组合物，包含0.1‑10％的硫辛酸胆碱酯的药用盐、1‑30％的环糊精、0.1‑2％的张度调节剂，0.1‑0.5％的粘度增强剂、0.003‑0.010％的防腐剂、0.05％至约1.0％的生物化学能量源和注射用水。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.23 US 62/398,7481.一种用于治疗老花眼的稳定且生物相容的物质组合物，包含0.1-10％的硫辛酸胆碱酯的药用盐、1-30％的环糊精、0.1-2％的张度调节剂，0.1-0.5％的粘度增强剂、0.003-0.010％的防腐剂、0.05％至约1.0％的生物化学能量源和注射用水。2.根据权利要求1所述的组合物，还包含浓度范围为0.1-0.5％的羟丙基β环糊精。3.根据权利要求2所述的组合物，还包含作为所述张度调节剂的甘油。4.根据权利要求3所述的组合物，还包含作为所述张度剂的氯化钠。5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，还包含稳定剂，其选自由蛋氨酸、半胱氨酸和组氨酸组成的组。6.根据权利要求5所述的组合物，还包含作为所述防腐剂的苯扎氯铵。7.根据权利要求6所述的组合物，还包含作为所述生物化学能量源的丙氨酸。8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述硫辛酸胆碱酯的药用盐是氯化物或碘化物。9.根据权利要求1中任一项所述的组合物，其中所述组合物不含防腐剂。10.一种生产根据权利要求1所述的稳定且生物相容的药物组合物的方法，包括：A.精细研磨所述硫辛酸胆碱酯，B.将所述组分加入到用惰性气体脱氧至小于5ppm的水中C.在室温下剧烈混合所述组分混合物D.用所述混合组分填充眼用瓶E....

【专利技术属性】
技术研发人员：S·P·巴曼，K·巴曼，W·伯恩斯，K·克劳福德，AM·克罗姆威克，K·沃德，
申请(专利权)人：安可视觉公司，
类型：发明
国别省市：美国,US