糖尿病肾病的预防和治疗制造技术

本文的实施方案公开了涉及糖尿病肾病(DN)的方法；预防DN的发作和防止DN的进展的方法，以及在糖尿病对象中治疗DN，其包括施用作为CXCL8受体CXCR1和CXCR2活化抑制剂的瑞帕利辛和/或Ladarixin。

Prevention and treatment of diabetic nephropathy

The implementation of this article discloses methods related to diabetic nephropathy (DN), prevention of DN onset and progression, and treatment of DN in diabetic patients, including rapalixin and/or Ladarixin as inhibitors of CXCL8 receptor CXCR1 and CXCR2 activation.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】糖尿病肾病的预防和治疗相关申请的交叉引用根据35U.S.C§119(e)，本申请要求于2016年10月3日提交的美国临时申请第62/403,368号的权益，将其通过引用整体并入本文。专利
本文公开的实施方案涉及糖尿病肾病(DN)；具体地，实施方案涉及在糖尿病对象中预防和治疗DN的方法。专利技术背景糖尿病肾病(DN)是肾衰竭的最常见原因，并且占接受长期肾透析和终末期肾病的患者的大约一半。这是糖尿病患者面临的最严重的并发症之一，在该患者群体中约有40％的发病率。某些风险因素显著增加了糖尿病患者发生该病况的可能性。这些包括对血糖水平的不良控制、患糖尿病的时间长度、超重和高血压(超过130/80mmHg)的存在。用于评估肾功能的标准测试是过滤流体通过肾的流速的肾小球滤过率(GFR)的测量，以及尿液中蛋白尿的筛查。肾小球构成肾脏的过滤系统，其允许血浆选择性超滤进尿液中。这种屏障可以自由渗透水、中小尺寸的溶质，包括分子量低于白蛋白的蛋白质，但阻止较大分子和蛋白质进入尿液。对肾小球的任何损害都会影响肾脏控制物质从血液进入尿液的能力。肾小球的过滤装置由三层构成：有孔内皮、肾小球基底膜(GBM)和上皮足细胞。肾小球滤过屏障的功能取决于所有这三层的完整性和功能性。在正常健康的肾脏的尿液中存在少于0.05％的血浆白蛋白。该少量白蛋白在肾小球水平过滤到尿液中，随后被近端肾小管细胞吸收并降解。残留的片段作为白蛋白片段再吸收到肾小管腔中。与糖尿病相关的许多病理生理学元素诱导肾小球损伤，并因此导致过滤系统损伤，导致蛋白质特别是白蛋白尿排泄进尿液。因此，尿液中白蛋白水平升高是肾脏由于糖尿病受损的第一个病征。然后尿液中存在的蛋白质引起肾小管损伤和肾单位丢失。DN分为两个主要阶段，其取决于通过肾脏损失多少白蛋白：微量白蛋白尿和大量白蛋白尿。微量白蛋白尿的特征在于流入尿液的白蛋白的量为每天30至300mg。它有时被称为初期肾病。大量白蛋白尿的特征在于流动的白蛋白的量大于每天300mg。微量白蛋白尿通常是DN已经发展的第一个病征。然而，它不一定与进展为大量白蛋白尿和肾功能丧失有关。在大多数情况下，微量白蛋白尿可以恢复到正常白蛋白尿，但它也可能以大致相同的水平持续或进展为大量白蛋白尿。相反地，一旦发展为大量白蛋白尿，则该病症不可逆，并导致肾小球滤过率(GFR)下降至终末期肾衰竭。一旦患者处于疾病的该阶段，则肾小球的结构就会发生不可逆的损伤。肾小球滤过屏障的破坏与肾小球中许多组织病理学变化有关。1型和2型糖尿病患者中的糖尿病肾病的结构异常是相似的。DN中最早的形态学变化是系膜扩张，这是由于系膜细胞数目增加和系膜基质合成增加以及其降解减少。足细胞和内皮细胞似乎通过增加系膜基质沉积来刺激肾小球膜细胞发生反应而在这个过程中起作用。随着疾病的进展，系膜基质和细胞继续积聚，导致肾小球基底膜增厚，并发展出许多硬化的结节(结节转化)，最终导致肾小球硬化。当这些结构性病变导致功能障碍时，它们处于非常晚期，并且目前的治疗可以减慢但不能阻止发展至终末期肾病(ESRD)(Mauer等，JClinInvest1984，74：1143；Lewis等，NEnglJMed1993，329：1456)。因此，在肾小球滤过系统发生不可逆损伤以及由此出现肾病的明显病征或症状(如大量白蛋白尿和/或降低的GFR)之前，重要的是确定能够干预肾小球结构和功能破坏的早期原因的治疗策略。目前对糖尿病肾病的治疗旨在预防或延迟疾病进展至肾衰竭，主要通过减少已知显著增加糖尿病患者发展病理的可能性的因素，如心血管疾病、对血糖水平的不良控制以及高血压。然而，尽管在过去几年中治疗总体上有所改善，但已证明这些有效性有限，正如由最终发展为糖尿病肾病的患者数量增加所证实。最近的研究集中于开发靶向被认为促进肾脏疾病进展的途径的潜在新疗法，如晚期糖基化终产物(AGE)、蛋白激酶C、维生素D或内皮素1的抑制剂。但是，这些潜在的替代方案疗法尚未成功转化为临床实践。白细胞介素-8(IL8；CXCL8)被认为是PMN(多形核中性粒细胞)招募的主要媒介物，并且参与多种病理，包括牛皮癣、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病以及移植器官中的缺血/再灌注损伤(Griffin等，ArchDermatol1988，124：216；Fincham等，JImmunol1988，140：4294；Takematsu等，ArchDermatol1993，129：74；Liu等，1997，100：1256；Jeffery，Thorax1998，53：129；Pesci等，EurRespirJ.1998，12：380；Lafer等，BrJPharmacol.1991，103：1153；Romson等，Circulation1993，67：1016；Welbourn等，BrJSurg.1991，78：651；Sekido等，Nature1993，365，654)。IL8的生物活性通过与在人PMN表面表达的属于7TM-GPCR家族的两种受体CXCR1和CXCR2相互作用而介导。许多研究证明在微量白蛋白尿患者中尿液IL8的水平增加，由此提示IL8可能与至少另一种标志物如IP-10、IL-6、MIP-1δ或MCPl组合用于鉴定可能经历进行性肾功能衰退的微量白蛋白尿患者群体的预后方法中(Tashiro等，JClinLabAnal16：1-4，2002)。瑞帕利辛(Reparixin)和Ladarixin是CXCR1和CXCR2的非竞争性变构抑制剂，IL8的同源受体(CXCL8)，能够阻断一系列与IL8信号转导相关的活性，包括白细胞招募和其他炎症反应，而不影响配体和受体之间的结合(Bertini，R等，ProcNatAcadSciUSA2004，101：11791)。瑞帕利辛是R(-)-2-[(4-异丁基苯基)丙酰基]-甲磺酰胺的INN名称(以前称为Repertaxin或DF1681Y)，并且其在国际申请WO0024710中首次公开。瑞帕利辛的进一步描述及其在预防糖尿病中的用途见于美国专利申请公开号：US2015/0011639。在美国专利申请公开号：US2012/0202884中描述了瑞帕利辛在减少或抑制接受胰岛细胞移植的个体中移植物排斥中的用途。然而，尚未提出或探索瑞帕利辛对糖尿病肾病的预防和治疗效果。瑞帕利辛在癌症治疗中的用途描述于WO2010/056753中。将这些专利各自的内容通过引用整体并入本文。Ladarixin是R(-)-2-[(4′-三氟甲磺酰氧基)苯基]丙酰基-甲磺酰胺钠盐的INN名称(以前称为Meraxin或DF2156A)。已经证明，Ladarixin对CXCR1和CXCR2的抑制能够阻断和逆转小鼠中的1型糖尿病(CitroA.等，Diabetes2015，64：1329)。(2S)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酸(也称为DF2755Y)及其钠盐(也称为DF2755A)是CXCR1和CXCR2触发的PMN活性的有效选择性双重抑制剂，其在WO2010/031835中首次公开，还公开了其在治疗IL8依赖性病理学中的用途，如短暂性脑缺血、大疱性类天疱疮、类风湿性关节炎、特发性纤维化、肾小球肾本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.在有需要的对象中预防糖尿病肾病的发作或糖尿病肾病(DN)的进展的方法，其包括向已被诊断患有糖尿病的所述对象施用IL8抑制剂，优选CXCR1和/或CXCR2抑制剂，更优选瑞帕利辛(Reparixin)和/或Ladarixin。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.03 US 62/403,3681.在有需要的对象中预防糖尿病肾病的发作或糖尿病肾病(DN)的进展的方法，其包括向已被诊断患有糖尿病的所述对象施用IL8抑制剂，优选CXCR1和/或CXCR2抑制剂，更优选瑞帕利辛(Reparixin)和/或Ladarixin。2.在有需要的对象中预防糖尿病肾病(DN)的发作或糖尿病肾病的进展的方法，其包括向已被诊断患有糖尿病且具有升高水平的IL8的所述对象施用瑞帕利辛和/或Ladarixin。3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述糖尿病是1型糖尿病(T1D)。4.如权利要求1或2所述的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病(T2D)。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述对象具有正常的蛋白尿。6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述对象具有增加的蛋白尿。7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述对象在CXCR1基因座处具有下述单核苷酸多态性中的至少一种：s13006838、rs4674308；rs4674309；rs3755042；rs7601872；和rs664514。8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其还包括测量来自所述对象的尿液样品中的蛋白质水平。9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其还包括选择具有蛋白尿的对象。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其还包括从所述对象获得尿液样品用于尿蛋白水平分析。11.如权利要求8-10中任一项所述的方法，其还包括将所测量的尿蛋白水平与尿蛋白参照进行比较。12.如权利要求11所述的方法，其中所述尿蛋白参照是在未患任何肾病的正常健康对象中获得的尿液样品中的蛋白质水平。13.如权利要求1-12中任一项所述的方法，其还包括测量从所述对象获得的样品中的IL8水平。14.如权利要求13所述的方法，其中所述样品是尿液样品。15.如权利要求13所述的方法，其中所述样品是血清、血液或血浆样品。16.如权利要求13-15中任一项所述的方法，其还包括将所测量的IL8水平与IL8参照进行比较。17.如权利要求16所述的方法，其中所述IL8参照是在未患任何肾病的正常健康对象中获得的相应样品中的IL8水平。18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其还包括确定所述对象是否在CXCR1基因座处具有下述单核苷酸多态性中的至少一种：s13006838、rs4674308；rs4674309；rs3755042；rs7601872；和rs664514。19.在已被诊断患有糖尿病和微量白蛋白尿的对象中预防糖尿病肾病(DN)的发作或糖尿病肾病(DN)的进展的方法，所述方法包括：a)测量从所述对象获得的样品中IL8的水平；和b)当所测量的IL8水平至少高于2.41pg/ml时，向所述对象施用瑞帕利辛和/或Ladarixin。20.如权利要求19所述的方法，其中所述糖尿病是1型糖尿病(T1D)。21.如权利要求19所述的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病(T2D)。22.如权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述样品是尿液样品。23.如权利要求19-21中任一项所述的方法，其中所述样品是血清、血液或血浆样品。24.如权利要求19-23中任一项所述的方法，其中所述对象具有正常的蛋白尿。25.如权利要求19-23中任一项所述的方法，其中所述对象具有增加的蛋白尿。26.如权利要求19-25中任一项所述的方法，其中所述对象在CXCR1基因座处具有下述单核苷酸多态性中的至少一种：s13006838、rs4674308；rs4674309；rs3755042；rs7601872；和rs664514。27.如权利要求19-26中任一项所述的方法，其还包括测量来自所述对象的尿液样品中的蛋白质水平。28.如权利要求19-27中任一项所述的方法，其还包括从所述对象获得尿液样品用于蛋白质水平分析。29.如权利要求19-28中任一项所述的方法，其还包括将尿蛋白水平与尿蛋白参照进行比较。30.如权利要求19-29中任一项所述的方法，其中所述尿蛋白参照是在未患任何肾病的正常健康对象中获得的尿液样品中的蛋白质水平。31.如权利要求19-30中任一项所述的方法，其中所述IL8参照是在未患任何肾病的正常健康对象中获得的相应样品中的IL8水平。32.如权利要求19-31中任一项所述的方法，其还包括确定所述对象是否在CXCR1基因座处具有下述单核苷酸多态性中的至少一种：s13006838、rs4674308；rs4674309；rs3755042；rs7601872；和rs664514。33.在已被诊断患有糖尿病的对象中预防糖尿病肾病(DN)的发作或糖尿病肾病(DN)的进展的方法，所述方法包括：a)测量从所述对象获得的尿液样品中的蛋白质水平；b)将所测量的尿蛋白水平与尿蛋白参照进行比较；和c)当所测量的尿蛋白水平高于尿蛋白参照时，向所述对象施用瑞帕利辛和/或Ladarixin。34.如权利要求33所述的方法，其中所述糖尿病是1型糖尿病(T1D)。35.如权利要求33所述的方法，其中所述糖尿病是2型糖尿病(T2D)。36.如权利要求33-35中任一项所述的方法，其中所述尿蛋白参照是在未患任何肾病的正常健康对象中获得的尿液样品中的蛋白质水平。37.如权利要求33-35中任一项所述的方法，其还包括测量从所述对象获得的样品中的IL8水平。38.如权利要求37所述的方法，其中所述样品是尿液样品。39.如权利要求37所述的方法，其中所述样品是血清、血液或血浆样品。40.如权利要求33-39中任一项所述的方法，其还包括将所测量的IL8水平与IL8参照进行比较。41.如权利要求40所述的方法，其中所述IL8参照是在未患任何肾病的正常健康对象中获得的相应样品中的IL8水平。42.如权利要求33-41中任一项所述的方法，其还包括确定所述对象是否在CXCR1基因座处具有下述单核苷酸多态性中的至少一种：s13006838、rs4674308；rs4...

【专利技术属性】
技术研发人员：保罗·菲奥里纳，罗伯托·巴锡，安德里亚·维加尼，马塞洛·阿莱格雷蒂，
申请(专利权)人：儿童医疗中心公司，东佩制药股份公司，
类型：发明
国别省市：美国,US