小分子治疗剂化合物的组合物制造技术

描述包括包含小分子治疗剂和有机酸的含水悬浮液的组合物。小分子治疗剂为碱并且在室温下的水溶解度小于约1.0g/L。有机酸在室温下的水溶解度在0.1和10g/L之间，摩尔质量小于500克/摩尔，和/或将悬浮液在其使用环境中的pH维持在3‑6.5之间。有机酸增强小分子治疗剂的溶解度，并且当以化学计量过量存在时，有机酸驱使小分子治疗剂释放至缓冲的使用环境中持续如六个月至一年等延长的时间段。还描述包括所述组合物的装置和治疗方法。

Composition of Small Molecular Therapeutic Agent Compounds

Compositions comprising aqueous suspensions containing small molecule therapeutic agents and organic acids are described. The small molecule therapeutic agent is alkali and its water solubility at room temperature is less than 1.0 g/L. The solubility of organic acids in water at room temperature is between 0.1 and 10 g/L, the molar mass is less than 500 g/mole, and/or the pH of suspension in its service environment is maintained between 3 and 6.5. Organic acids enhance the solubility of small molecule therapeutics, and when stoichiometric overdose exists, organic acids drive the release of small molecule therapeutics to buffer environments for extended periods of time, such as six months to one year. Devices and treatment methods including the composition are also described.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】小分子治疗剂化合物的组合物相关申请的交叉引用本申请要求2016年9月23日提交的美国临时申请No.62/399,083的权益，其通过引用并入本文中。
本文所述的主题涉及小分子治疗剂的组合物和制剂，以及涉及受控地、持续地输送小分子治疗剂的包含所述组合物和制剂的药物输送装置。
技术介绍
重要类的小分子药物在中性pH下显示差的水溶解度。虽然该性质可以有利于口服吸收和组织渗透，但是它使依赖于被动扩散作为主要药物释放机制的可注射或可植入的持续输送系统的发展复杂化；例如，低溶解度不能产生足以驱动从包含药物的含水悬浮液的贮存器充分流出的浓度梯度。许多不溶性药物为弱有机碱(即，包括至少一个官能团的分子，例如伯胺、仲胺或叔胺，苯胺或者脒)，并且它们的水溶解度在质子化时，即当它们转化为盐时得以改善。然而，此类盐在接近或超过质子化药物的pKa的pH值下不稳定并且易于水解。该过程使通过植入物或贮库的扩散介导的药物输送复杂化，因为来自制剂的药物的流出必须与来自生理流体的缓冲物质的恒定流入结合。需要解决涉及作为弱有机碱的小分子治疗剂的持续和受控输送的这些和其它复杂情况的组合物和装置。
技术实现思路
以下所述和所示的以下其方面和实施方案旨在为示例性和说明性的，而不限制范围。一方面，提供包括含水悬浮液的组合物。含水悬浮液包括如下小分子治疗剂与化学计量过量的如下有机酸的组合，所述小分子治疗剂：(i)在室温下的水溶解度小于约1g/L和(ii)为弱碱(即，具有pKa在6和9之间的共轭酸)；所述有机酸：(i)在室温下的水溶解度小于约20g/L和(ii)将在3-6.5之间的悬浮液在其使用环境中的pH维持至少约30天的时间段。另一方面，提供包括含水悬浮液的组合物。含水悬浮液包括如下小分子治疗剂与化学计量过量的如下有机酸的组合，所述小分子治疗剂：(i)在室温下的水溶解度小于约1g/L和(ii)为弱碱(即，具有pKa在5和9之间的共轭酸)；所述有机酸：(i)在室温下的水溶解度在0.1和10g/L之间；(ii)分子量小于500克/摩尔；和(iii)将在3-6.5之间的悬浮液在其使用环境中的pH维持至少约30天的时间段。另一方面，提供包括含水悬浮液的组合物。含水悬浮液包括如下小分子治疗剂与化学计量过量的如下有机酸的组合，所述小分子治疗剂：(i)在室温下的水溶解度小于约1g/L和(ii)在质子化时变得更可溶；所述有机酸：(i)在室温下的水溶解度小于约20g/L和(ii)将等于或低于质子化药物的pKa的悬浮液在其使用环境中的pH维持至少约30天的时间段。另一方面，提供包括含水悬浮液的组合物。含水悬浮液包括如下小分子治疗剂与化学计量过量的如下有机酸的组合，所述小分子治疗剂：(i)在室温下的水溶解度小于约1g/L和(ii)在质子化时变得更可溶；所述有机酸：(i)在室温下的水溶解度在0.1和10g/L之间，(ii)分子量小于500克/摩尔，和(iii)将等于或低于质子化药物的pKa的悬浮液在其使用环境中的pH维持至少约30天的时间段。在一个实施方案中，含水悬浮液为包括小分子治疗剂和有机酸的非均相混合物，其中将有机酸充分地溶解以将等于或小于生理pH(～7.4)的值的非均相溶液在其使用环境中的pH维持规定的时间段。在一个实施方案中，使用环境为体内。在另一个实施方案中，使用环境为维持在37℃的释放介质中的体外。在一个实施方案中，有机酸以在时间段结束时约等于或高于其饱和浓度的量存在。在另一个实施方案中，有机酸以相对于治疗剂范围为约105％至1000％、但是多达10,000％的化学计量(摩尔)量存在。在其它实施方案中，以摩尔计，有机酸比组合物中治疗剂的摩尔量多110％、125％、150％、175％、200％、250％、300％、350％、400％、450％、500％。在另一个实施方案中，有机酸为晶体并且具有大于约37℃的熔融温度。在又另一个实施方案中，小分子治疗剂为抗精神病药物。在其它实施方案中，抗精神病药物为利培酮、奥氮平、帕潘立酮、阿立哌唑、依匹哌唑(brexpiprazole)、或阿塞那平。在一个实施方案中，含水悬浮液包括悬浮在如含水缓冲溶液等水系溶液中的有机酸，或者由所述有机酸制造。在另一个实施方案中，含水悬浮液包括在治疗剂和有机酸之间形成的预制盐，或者由所述预制盐制造，其中酸以化学计量(摩尔)过量存在。在另一个实施方案中，治疗剂和化学计量(摩尔)过量的有机酸通过溶解在如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇、丙酮、2-丁酮、或乙酸乙酯等极性有机溶剂中而充分地混合，随后将中间溶液浓缩至干燥。在一个实施方案中，有机酸为芳香族羧酸。在一个实施方案中，示例性的酸为具有结合至未取代的苯环或吡啶环的羧酸基团的那些。在一个实施方案中，羧酸选自由苯甲酸、吡啶甲酸、烟酸、和异烟酸组成的组。在另一个实施方案中，羧酸为具有苯环和一个给电子基团的羧酸。在另一个实施方案中，羧酸具有抗氧化性。在仍另一个实施方案中，羧酸选自由邻茴香酸、间茴香酸、对茴香酸、对氨基苯甲酸(PABA)、邻氨基苯甲酸(o-aminobenzoicacid)(氨茴酸(anthranilicacid))、邻甲基苯甲酸、间甲基苯甲酸、对甲基苯甲酸和水杨酸组成的组。在另一个实施方案中，羧酸为具有一个苯环和两个给电子基团的羧酸。在另一个实施方案中，羧酸具有抗氧化性。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸为香草酸。在又另一个实施方案中，羧酸为具有至少两个结合至苯环的羧酸基团的羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸为邻苯二甲酸。在又另一个实施方案中，羧酸为具有结合至萘环或喹啉环的羧酸基团的羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸选自由1-萘甲酸、2-萘甲酸、喹哪啶酸、3-喹啉羧酸、4-喹啉羧酸、5-喹啉羧酸、6-喹啉羧酸、7-喹啉羧酸、和8-喹啉羧酸组成的组。在另一个实施方案中，羧酸包含带有选自由羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、和烷基组成的组的给电子基团的芳环。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸选自由6-羟基-2-萘甲酸、6-羟基-3-萘甲酸、8-羟基-2-喹啉羧酸和8-羟基-7-喹啉羧酸组成的组。在又另一个实施方案中，羧酸为具有一个或两个直接地结合至联苯环体系的羧酸基团的羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸选自由2-苯基苯甲酸、3-苯基苯甲酸、4-苯基苯甲酸和联苯甲酸组成的组。在又另一个实施方案中，羧酸为除羧酸部分上的羟基以外还具有一个另外的给电子取代基的羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸选自由4’-羟基-4-联苯羧酸、4’-羟基-2-联苯羧酸、4’-甲基-4-联苯羧酸、4’-甲基-2-联苯羧酸、4’-甲氧基-4-联苯羧酸、和4’-甲氧基-2-联苯羧酸组成的组。在仍另一个实施方案中，羧酸为具有通过1-4个饱和碳原子的链与苯环、吡啶环、萘环、或喹啉环隔开的羧酸官能团的羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸为苯乙酸或3-苯基丙酸。在另一个实施方案中，羧酸为具有隔开羧酸基团的4-8个碳链的脂肪族二羧酸。在一个实施方案中，并且通过实例的方式，羧酸选自由己二酸((CH2)4(COOH)2)、庚二酸(HO2C(CH2)5CO2H)、辛二酸(HO2C(CH本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包括：含水悬浮液，所述含水悬浮液包括治疗剂和有机酸，所述治疗剂：(i)在室温下的水溶解度小于1.0g/L和(ii)为有机碱；所述有机酸：(i)在室温下的水溶解度在0.1和10g/L之间，(ii)摩尔质量小于500克/摩尔，(iii)相对于所述治疗剂以化学计量(摩尔)过量存在，和(iv)将在3‑6.5之间的所述悬浮液在其使用环境中的pH维持至少约30天的时间段。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.23 US 62/399,0831.一种组合物，其包括：含水悬浮液，所述含水悬浮液包括治疗剂和有机酸，所述治疗剂：(i)在室温下的水溶解度小于1.0g/L和(ii)为有机碱；所述有机酸：(i)在室温下的水溶解度在0.1和10g/L之间，(ii)摩尔质量小于500克/摩尔，(iii)相对于所述治疗剂以化学计量(摩尔)过量存在，和(iv)将在3-6.5之间的所述悬浮液在其使用环境中的pH维持至少约30天的时间段。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述有机酸的饱和水溶液的pH值约等于或小于质子化的所述治疗剂的pKa。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述有机酸以在所述时间段结束时约等于或高于其饱和浓度的量存在。4.根据权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述有机酸以相对于所述治疗剂化学计量过量105％至1000％存在。5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述有机酸为晶体并且具有大于约37℃的熔融温度。6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述治疗剂用于治疗中枢神经系统的疾病。7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述治疗剂为抗精神病药物。8.根据权利要求6或7所述的组合物，其中所述治疗剂为利培酮、奥氮平、阿塞那平、阿立哌唑、或依匹哌唑。9.根据权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中所述含水悬浮液包括缓冲液。10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述缓冲液为磷酸盐缓冲盐水。11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述有机酸为芳香族羧酸。12.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述有机酸为在25℃和37℃之间的温度下水溶解度在约2mg/mL至8mg/mL之间的羧酸。13.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述有机酸为在25℃和37℃之间的温度下饱和浓度下的pH在约2.0和3.7之间的羧酸。14.根据权利要求11-13中任一项所述的组合物，其中所述羧酸为具有结合至未取代的苯环或吡啶环的羧酸基团的羧酸。15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述羧酸选自由苯甲酸、吡啶甲酸、烟酸、和异烟酸组成的组。16.根据权利要求14所述的组合物，其中所述羧酸为具有苯环和一个具有抗氧化性的给电子基团的羧酸。17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述羧酸选自由邻茴香酸、间茴香酸、对茴香酸、对氨基苯甲酸(PABA)、邻氨基苯甲酸(氨茴酸)、邻甲基苯甲酸、间甲基苯甲酸、对甲基苯甲酸和水杨酸组成的组。18.根据权利要求14所述的组合物，其中所述羧酸为具有苯环和两个具有抗氧化性的给电子基团的羧酸。19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述羧酸为香草酸。20.根据权利要求14所述的组合物，其中所述羧酸为具有至少两个结合至苯环的羧酸基团的羧酸。21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述羧酸为邻苯二甲酸。22.根据权利要求14所述的组合物，其中所述羧酸为具有结合至萘环或喹啉环的羧酸基团的羧酸。23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述羧酸选自由1-萘甲酸、2-萘甲酸、喹哪啶酸、3-喹啉羧酸、4-喹啉羧酸、5-喹啉羧酸、6-喹啉羧酸、7-喹啉羧酸、和8-喹啉羧酸组成的组。24.根据权利要求14所述的组合物，其中所述羧酸为具有选自由羟基、甲氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、或烷基组成的组的给电子基团的羧酸。25.根据权利要求24所述的组合物，其中所述羧酸选自由6-羟基-2-萘甲酸、6-羟基-3-萘甲酸、8-羟基-2-喹啉羧酸和8-羟基-7-喹啉羧酸组成的组。26.根据权利要求14所述的组合物，其中所述羧酸为具有一个或两个直接地结合至联苯环体系的羧酸基团的羧酸。27.根据权利要求26所述的组合物，其中所述羧酸选自由2-苯基苯甲酸、3-苯基苯甲酸、4-苯基苯甲酸和联苯甲酸组成的组。28.根据权利要求14所述的组合物，其中所述羧酸为除羧酸部分上的羟基以外具有一个另外的给电子取代基的羧酸。29.根据权利要求28所述的组合物，其中所述羧酸选自由4’-羟基-4-联苯羧酸、4’-羟基-2-联苯羧酸、4’-甲基-4-联苯羧酸、4’-甲基-2-联苯羧酸、4’-甲氧基-4-联苯羧酸、和4’-甲氧基-2-联苯羧酸组成的组。30.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述有机酸为具有通过1-4个sp3杂化的碳的链与苯环、吡啶环、萘环、或喹啉环隔开的羧酸官能团的有机酸。31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述羧酸为苯乙酸或3-苯基丙酸。32.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述有机酸为在羧酸基团之间具有4-8个碳原子的脂肪族二羧酸。33.根据权利要求32所述的组合物，其中所述羧酸选自由己二酸((CH2)4(COOH)2)、庚二酸(HO2C(CH2)5CO2H)、辛二酸(HO2C(CH2)6CO2H)、壬二酸(HO2C(CH2)7CO2H)、和癸二酸(HO2C(CH2)8CO2H)组成的组。34.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述有机酸为包含4-10个碳的不饱和二羧酸或多不饱和二羧酸。35.根据权利要求34所述的组合物，其中所述羧酸选自由富马酸、反式,反式-粘康酸、顺式,反式-粘康酸和顺式,顺式-粘康酸组成的组。36.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中所述有机酸为顺式-肉桂酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·A·沃特金斯，
申请(专利权)人：戴尔普尔有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US