新制剂制造技术

特别提供了含水液体药物制剂，包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5‑12.3范围的物质，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质。

New preparations

In particular, water-containing liquid pharmaceutical preparations are provided, including: (i) insulin compounds, (ii) zinc ions, (iii) zinc-binding substances with a concentration of 1mM or higher, substances selected from logK at 25 C for zinc ion binding in the range of 4.5 12.3, and (iv) non-ionic surfactants, which are alkyl glycosides; and the preparations basically do not contain EDTA and any other zinc-ionizing substances at 25 C. In terms of sub-binding, the logK is larger than 12.3 for zinc-binding substances.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新制剂专利
本专利技术特别涉及胰岛素和胰岛素类似物的速效含水液体制剂。这类组合物适于治疗患有糖尿病、尤其是I型糖尿病的患者。专利技术背景糖尿病是一种与血糖水平控制较差有关、导致低血糖或高血糖的代谢紊乱。未治疗的糖尿病可导致严重的微血管和大血管并发症，包含冠状动脉疾病、外周动脉疾病、中风、糖尿病性肾病、神经病和视网膜病。两种主要类型的糖尿病为(i)1型糖尿病，其由于胰腺不产生胰岛素导致，常规治疗是胰岛素替代疗法，和(ii)2型糖尿病，其中患者的胰岛素生成不足或具有胰岛素抗性，其治疗包含胰岛素增敏剂(例如二甲双胍或吡格列酮)、传统的胰岛素促分泌素(例如磺酰脲)、减少肾脏中葡萄糖吸收从而促进葡萄糖排泄的SGLT2抑制剂(例如达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)和恩格列净(empagliflozin))、刺激从胰腺β-细胞释放胰岛素的GLP-1激动剂(例如艾塞那肽(exenatide)和度拉糖肽(dulaglutide))和抑制GLP-1分解导致胰岛素分泌增加的DPPIV抑制剂(例如西他列汀(sitagliptin)或维格列汀(vildagliptin))。患有2型糖尿病的患者可能最终需要胰岛素替代疗法。对于需要胰岛素替代疗法的患者，有一些治疗选择。最近，重组人胰岛素的使用已经被具有改良性质如比正常胰岛素的作用时间更长或作用更快的胰岛素类似物的使用所超越。因此，用于患者的常规方案涉及在进餐时间前后接受补充有速效胰岛素的长效基础胰岛素。胰岛素是由经由二硫键桥连接的两条链(A链和B链，长度分别为21和30个氨基酸)形成的肽激素。胰岛素在中性pH下通常以六聚体的形式存在，各个六聚体含有三个通过锌离子结合到一起的二聚体。已知胰岛素上的组氨酸残基参与与锌离子的相互作用。胰岛素以六聚体的形式储存在体内，但是其单体形式是活性形式。传统上，也在存在锌离子的情况下以六聚体形式配制了胰岛素的治疗组合物。典型地，每个胰岛素六聚体存在大约三个锌阳离子。已经认识到六聚体形式在注射部位的吸收比单体和二聚体形式慢得多。因此，如果将六聚体形式去稳定化，使得在注射之后皮下空间中被锌结合的六聚体更快地解离成二聚体和单体，则可以获得胰岛素更快地开始起效。铭记此原则，已经遗传学工程化合成了三种胰岛素类似物。第一种是其中B链的第28和29个残基(分别为Pro和Lys)被颠倒的赖脯胰岛素第二种是其中将B链的第28个残基(通常是Pro)用Asp替代的门冬胰岛素第三种是其中将B链的第3个残基(通常是Asn)用Lys替代并且B链的第29个残基(通常是Lys)用Glu替代的赖谷胰岛素虽然现有的速效胰岛素类似物可以得到更快的开始起效，但是已经认识到通过从胰岛素中完全去除锌阳离子可以获得甚至更快的速效(“超速效”)胰岛素。不幸地是，六聚体解离的后果通常是严重损害胰岛素就物理稳定性(例如对聚集的稳定性)和化学稳定性(例如对脱酰胺的稳定性)两者而言的稳定性。例如，已知快速起效的单体胰岛素或胰岛素类似物聚集并很快变得物理学上不稳定，这是因为经由胰岛素单体形成了不溶性聚集物。本领域已经描述了很多解决这一问题的方法：US5,866,538(Norup)描述了具有优良化学稳定性的胰岛素制剂，其含有人胰岛素或其类似物或衍生物、甘油和/或甘露醇和5mM至100mM卤化物(例如NaCl)。US7,205,276(Boderke)解决了与制备胰岛素和胰岛素衍生物及类似物的不含锌制剂有关的稳定性问题，并且记载了含水液体制剂，其含有至少一种胰岛素衍生物、至少一种表面活性剂、任选的至少一种防腐剂和任选的等渗剂、缓冲剂和赋形剂中的至少一种，其中所述制剂是稳定的，不含锌或含有基于制剂的胰岛素含量计小于0.4％(例如小于0.2％)重量的锌。优选的表面活性剂显示是聚山梨酯20(聚氧乙烯(20)山梨坦单月桂酸酯)。US2008/0194461(Maggio)描述了肽和多肽、包含胰岛素的制剂，其含有烷基糖苷，据说该组分降低聚集和免疫原性。WO2012/006283(Pohl)描述了含有胰岛素和锌螯合剂如乙二胺四乙酸(EDTA)的制剂。据说通过调节EDTA的类型和量可以改变胰岛素的吸收特性。EDTA钙是优选的EDTA形式，因为据说其在注射部位的疼痛降低并且不容易从机体除去钙。优选的制剂还含有柠檬酸盐，据说其进一步增强吸收和改善该制剂的化学稳定性。US2010/0227795(Steiner)描述了含有胰岛素、解离剂如柠檬酸或柠檬酸钠和锌螯合剂如EDTA的组合物，其中所述制剂具有生理学pH并且是澄清的水溶液。据说该制剂具有改善的稳定性并且快速开始起效。WO2015/120457(Wilson)描述了稳定化的超速效胰岛素制剂，包含胰岛素与锌螯合剂如EDTA、溶出/稳定剂如柠檬酸、镁盐、锌化合物和任选的其它赋形剂的组合。还已经记载了通过使用特定的加速添加剂来加速胰岛素的吸收和作用的方法：WO91/09617报道了烟酰胺或烟酸或其盐增加了肠胃外施用的含水制剂的胰岛素吸收速度。WO2010/149772(Olsen)描述了包含胰岛素、烟酸化合物和精氨酸的制剂。据说精氨酸的存在改善了所述制剂的化学稳定性。WO2015/171484(Christe)描述了速效胰岛素制剂，其中由于存在曲前列尼(treprostinil)，胰岛素的开始起效和/或吸收更快。US2013/0231281(Soula)描述了含水溶液组合物，其包含胰岛素或胰岛素类似物和至少一种平均聚合度为3至13并且多分散指数高于1.0的低聚糖，所述低聚糖具有部分取代的羧基官能团，未取代的羧基官能团能成盐。据说该制剂快速起效。PCT/GB2017/051254(ArecorLimited)描述了一种含水液体药物制剂，其包含胰岛素或胰岛素类似物、锌离子、螯合剂和聚山梨酯80。WO2016/100042(EliLillyandCompany)描述了一种人胰岛素或胰岛素类似物的组合物，其包括特定浓度的柠檬酸盐、氯化物、在一些情况下包括加入氯化钠、锌和任选的氯化镁和/或表面活性剂，据说其药物动力学和/或药效作用比现有胰岛素类似物产品的市售制剂更快。市售可获得的速效胰岛素制剂可作为100U/ml制剂((赖脯胰岛素)、(也称为门冬胰岛素)和(赖谷胰岛素))和200U/ml制剂获得。对于需要更高胰岛素剂量的患者，例如肥胖患者或已经发展为胰岛素抵抗的患者，期望具有更高浓度的胰岛素化合物的制剂。因此，对于这类患者，期望具有更高浓度的胰岛素的制剂，因为可以以较小体积递送所需的高剂量。虽然开发200U/ml制剂对于上述情形中的患者便利性是一个重要的步骤，但是仍然非常需要开发高得多的浓度(例如500U/ml或1000U/ml)同时保持快速起效的速效胰岛素制剂。但是，与使用含有较高浓度的胰岛素化合物、特别是速效胰岛素化合物的制剂相关的一个已知的问题是，在低浓度(或低强度)制剂如100U/ml胰岛素化合物中观察到的速效效果降低了。因此，已经观察到增加胰岛素化合物的浓度导致起效减慢，即使是递送相同剂量，参见例如dela等人.“在健康肥胖对象中高剂量人规律U-500胰岛素对比于人规律U-100胰岛素的药物动力学和药效动力学”(Pharmac本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含水液体药物制剂，包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5‑12.3范围的物质，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.29 GB 1616509.4;2016.10.21 GB 1617866.7;201.含水液体药物制剂，包含：(i)胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的锌结合物质，选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的物质，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基糖苷；并且其中所述制剂基本上不含EDTA和任何其它的在25℃对锌离子结合而言的logK大于12.3的锌结合物质。2.根据权利要求1的制剂，其中所述胰岛素化合物不是甘精胰岛素。3.根据权利要求1的制剂，其中所述胰岛素化合物是赖脯胰岛素。4.根据权利要求1的制剂，其中所述胰岛素化合物是门冬胰岛素。5.根据权利要求1的制剂，其中所述胰岛素化合物是赖谷胰岛素。6.根据权利要求1的制剂，其中所述胰岛素化合物是重组人胰岛素。7.根据权利要求1至6任一项的制剂，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-1000U/ml。8.根据权利要求7的制剂，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为50-1000U/ml。9.根据权利要求7的制剂，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为10-250U/ml。10.根据权利要求7的制剂，其中所述胰岛素化合物存在的浓度为400-1000U/ml。11.根据权利要求1至10任一项的制剂，其中所述锌离子存在的浓度为基于所述制剂中胰岛素化合物的重量计大于0.05％重量的锌。12.根据权利要求11的制剂，其中所述锌离子存在的浓度为基于所述制剂中胰岛素化合物的重量计大于0.5％重量的锌。13.根据权利要求12的制剂，其中所述锌离子存在的浓度为基于所述制剂中胰岛素化合物的重量计0.5-1％重量的锌。14.根据权利要求1至13任一项的制剂，其中所述对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的锌结合物质选自柠檬酸根、焦磷酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根、半胱氨酸、胱氨酸、谷胱甘肽、乙二胺、组氨酸、DETA和TETA。15.根据权利要求14的制剂，其中所述锌结合物质为柠檬酸根。16.根据权利要求15的制剂，其中所述柠檬酸根的来源为柠檬酸。17.根据权利要求1至16任一项的制剂，其中所述对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的锌结合物质存在的浓度为1-50mM。18.根据权利要求1至17任一项的制剂，其中锌离子与锌结合物质的摩尔比为1:3至1:175。19.根据权利要求1至13任一项的制剂，其中所述浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-12.3范围的物质的锌结合物质是浓度为1mM或更高的选自在25℃对锌离子结合而言的logK在4.5-10范围的物质的锌结合物质。20.根据权利要求1至13任一项的制剂，其基本上不含在25℃对锌离子结合而言的logK为10-12.3的锌结合物质。21.根据权利要求1至20任一项的制剂，其中所述烷基糖苷选自十二烷基麦芽糖苷、十二烷基葡糖苷、辛基葡糖苷、辛基麦芽糖苷、癸基葡糖苷、癸基麦芽糖苷、癸基吡喃葡萄糖苷、十三烷基葡糖苷、十三烷基麦芽糖苷、十四烷基葡糖苷、十四烷基麦芽糖苷、鲸蜡基葡糖苷、鲸蜡基麦芽糖苷、蔗糖单辛酸酯、蔗糖单癸酸酯、蔗糖单十二酸酯、蔗糖单十三烷酸酯、蔗糖单十四烷酸酯和蔗糖单十六烷酸酯。22.根据权利要求21的制剂，其中所述烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷或癸基吡喃葡萄糖苷。23.根据权利要求22的制剂，其中所述烷基糖苷为十二烷基麦芽糖苷。24.根据权利要求1至23任一项的制剂，其中所述非离子表面活性剂存在的浓度为1-1000μg/ml、例如5-500μg/ml、10-200μg/ml、10-100μg/ml或约50μg/ml。25.根据权利要求24的制剂，其中所述非离子表面活性剂存在的浓度为10-400μg/ml、例如20-400μg/ml、50-400μg/ml、10-300μg/ml、20-300μg/ml、50-300μg/ml、10-200μg/ml、20-200μg/ml、50-200μg/ml、10-100μg/ml、20-100μg/ml或50-100μg/ml。26.根据权利要求1至25任一项的制剂，进一步包含张力调节剂。27.根据权利要求26的制剂，其中所述张力调节剂为不带电荷的张力调节剂。28.根据权利要求27的制剂，其中所述不带电荷的张力调节剂选自海藻糖、甘露醇、甘油和1,2-丙二醇。29.根据权利要求28的制剂，其中所述不带电荷的张力调节剂为甘油。30.根据权利要求26的制剂，其中所述张力调节剂为带电荷的张力调节剂。31.根据权利要求30的制剂，其中所述带电荷的张力调节剂为氯化钠。32.根据权利要求30或权利要求31的制剂，其中所述氯化物存在的浓度为>60mM、例如>65mM、>75mM、>80mM、>90mM、>100mM、>120mM或>140mM。33.根据权利要求10的制剂，其中排除所述锌结合物质和胰岛素化合物的制剂的离子强度为<40mM、例如<30mM、<20mM或<10mM，其中所述离子强度采用式Ia计算：其中cx为离子x的摩尔浓度(molL-1)，zx为离子x的电荷的绝对值，求和覆盖了制剂中存在的所有离子(n)。34.根据权利要求1至33任一项的制剂，其中所述组合物基本上是等渗的。35.根据权利要求1至34任一项的制剂，其中pH为5.5至9.0。36.根据权利要求35的制剂，其中pH为7.0至7.5，例如7.4。37.根据权利要求35的制剂，其中pH为7.6至8.0，例如7.8。38.根据权利要求36或权利要求37的制剂，其包含磷酸盐缓冲剂、例如磷酸钠。39.根据权利要求1至38任一项的制剂，进一步包含防腐剂。40.根据权利要求39的制剂，其中所述防腐剂选自苯酚、间甲酚、氯甲酚、苯甲醇、尼泊金丙酯、尼泊金甲酯、苯扎氯铵和苄索氯铵。41.根据权利要求1至40任一项的制剂，进一步包含烟酰胺。42.根据权利要求1至41任一项的制剂，进一步包含烟酸或其盐。43.根据权利要求1至42任一项的制剂，进一步包含曲前列尼或其盐。44.根据权利要求1的含水液体药物制剂，包含：(i)浓度为50-500U/ml的胰岛素化合物，(ii)锌离子，(iii)浓度为1mM或更高的作为锌结合物质的柠檬酸根，和(iv)非离子表面活性剂，其为烷基...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·格林，S·豪威尔，J·耶热克，L·扎克热夫斯基，
申请(专利权)人：艾瑞克有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB