小分子治疗剂化合物的组合物制造技术

描述了一种组合物，其包括小分子治疗剂、和多元酸化合物或者两种一元酸化合物的混合物。多元酸以(i)等于或小于治疗剂的摩尔量和(ii)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量的量存在。存在两种以上的一元酸，使得每种一元酸的量等于或小于治疗剂的摩尔量，并且两种以上的一元酸一起提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。多元酸或一元酸的混合物提供一种在持续的时间段内递送治疗剂的组合物。内递送治疗剂的组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】小分子治疗剂化合物的组合物


[0001]本文所述的主题涉及小分子治疗剂的组合物和制剂，并且涉及包括该组合物和制剂用于受控、持续的递送小分子治疗剂的药物递送装置。

技术介绍

[0002]重要类别的小分子药物在中性pH下表现出差的水溶解度。尽管该性质可以有利于通过跨膜扩散的组织渗透，特别是对于靶向中枢神经系统的药物，但是其使依赖于被动扩散作为主要药物释放机制的可注射或可植入持续递送系统的开发复杂化。例如，具有大大降低的水溶解度的疏水性药物可能无法产生足以驱动从包含药物的含水悬浮液(aqueous suspension)的贮存器中充分流出的、跨越膜、多孔分隔物或其它相界的浓度梯度。许多不溶性药物为弱有机碱(即，包括至少一个官能团的分子，例如伯胺、仲胺或叔胺；苯胺、脒或胍；或者含氮杂环(例如吡啶、喹啉、咪唑、噻唑、三唑或四唑)，并且它们的水溶解度在质子化时，即当它们转化为盐时得到改善。许多靶向中枢神经系统的药物属于这一类，包括抗精神病药(例如利培酮、帕潘立酮、奥氮平和氟哌啶醇)，抗抑郁药(例如西酞普兰、艾司西酞普兰和丁螺环酮)，阿片类激动剂和拮抗剂(例如丁丙诺啡，纳洛酮，纳曲酮，和4
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苯基哌啶类如芬太尼和哌替啶)；抗偏头痛药(例如利扎曲坦、那拉曲坦、舒马曲坦和佐米曲普坦)；止吐药(例如格拉司琼、昂丹司琼和其它血清素受体拮抗剂)；抗惊厥药(例如吡仑帕奈)；多巴胺能抗帕金森病药(例如普拉克索、罗匹尼罗、罗替戈汀、卡麦角林和溴隐亭)；乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如利凡斯的明和多奈哌齐)；骨骼肌松弛药(例如替扎尼定和环苯扎林)；烟碱激动剂或部分激动剂(例如伐尼克兰)和VMAT2抑制剂(例如丁苯那嗪和氘代丁苯那嗪)。靶向中枢神经系统外部的受体、细胞或组织的疏水性基药物的实例包括α阻断剂(例如哌唑嗪)、心脏正性肌力药(例如多巴酚丁胺)、抗疟药(例如伯氨喹和甲氟喹)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑和来曲唑)、抗雌激素药(例如他莫昔芬和雷洛昔芬)、磷酸二酯酶抑制剂(例如伐地那非)和免疫调节剂(例如芬戈莫德)。
[0003]尽管在这些药物和标准酸之间形成的盐可以具有改善的在水中的溶解度，但是它们是不稳定的，并且在接近或超过质子化药物的pKa(其通常大于7)的pH值下易于水解。该过程使通过植入物或储库的扩散介导的药物递送(即，缺乏主动泵送机制或复杂的半透膜构造以调节释放的递送机制)复杂化，因为药物从制剂的流出必须与缓冲物质从生理流体的恒定流入相联系。另外，如果盐形式的药物通过可植入装置来递送，则组合物必须包含足以在给定的给药周期内提供治疗益处的体积的活性药物；然而，为了限制最终植入物设计的尺寸(因此，侵入的程度)，制剂总体积应最小化。需要解决这些和与作为弱有机碱的小分子治疗剂的持续和受控递送相关的其它复杂情况的组合物和装置。

技术实现思路

[0004]以下描述和示出的以下方面及其实施方案旨在是示例性和说明性的，而不是对范围的限制。
[0005]在一个方面，提供一种组合物，其包括：摩尔量的小分子治疗剂，和多元酸或两种以上一元酸的组合，该小分子治疗剂：(i)在25℃下的水溶解度小于约1g/L和(ii)为弱碱(即，具有pKa在6和9之间的共轭酸)。
[0006]在另一个方面，组合物包括摩尔量的治疗剂和有机多元酸，该有机多元酸的量：(i)等于或小于治疗剂的摩尔量和(ii)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。
[0007]在另一个方面，组合物包括摩尔量的治疗剂和无机多元酸，该无机多元酸的量：(i)等于或小于治疗剂的摩尔量和(ii)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。
[0008]在另一个方面，组合物包括摩尔量的治疗剂和两种以上的酸的混合物，其中混合物包括至少一种有机多元酸，该有机多元酸的量：(i)等于或小于治疗剂的摩尔量，和(ii)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。
[0009]在另一个方面，组合物包括摩尔量的治疗剂和两种以上的酸的混合物，其中混合物包括至少一种无机多元酸，该无机多元酸的量：(i)等于或小于治疗剂的摩尔量，和(ii)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。
[0010]在又一方面，组合物包括摩尔量的治疗剂和用酸性官能团封端的树枝状大分子，该树枝状大分子的量：(i)在治疗剂的摩尔量的约0.25
‑
1倍之间和(ii)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。
[0011]在又一方面，组合物包括摩尔量的治疗剂和酸性赋形剂的混合物，该酸性赋形剂包括至少一种用酸性官能团封端的树枝状大分子，该树枝状大分子的量：(i)在治疗剂的摩尔量的约0.25
‑
1倍之间，和(ii)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。
[0012]在又一方面，组合物包括摩尔量的治疗剂和两种以上的一元酸的混合物，其中混合物中的每种一元酸的量等于或小于治疗剂的摩尔量，并且其中所述两种以上的一元酸提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。
[0013]在一些实施方案中，有机酸化合物：(i)在室温下的水溶解度小于约20g/L，(ii)将悬浮液在其使用环境中的pH维持在3
‑
6.5之间至少约30天的时间段，和/或(iii)分子量小于或等于500克/摩尔。
[0014]在一些实施方案中，组合物为含水悬浮液。该含水悬浮液包含摩尔量的小分子治疗剂和多元酸化合物，该小分子治疗剂：(i)在25℃下的水溶解度小于约1g/L和(ii)为弱碱(即，具有pKa在5和9之间的共轭酸)，该多元酸化合物的量：(i)等于或小于治疗剂的摩尔量和(ii)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。
[0015]在一个方面，治疗剂在质子化时变得更可溶。
[0016]在另一方面，提供一种包含含水悬浮液的组合物。含水悬浮液包含小分子治疗剂和多元酸化合物，该小分子治疗剂：(i)在25℃下的水溶解度小于约1g/L和(ii)在质子化时变得更可溶，该多元酸化合物的量：(i)等于或小于治疗剂的摩尔量和(ii)提供的酸氢的总数超过治疗剂的摩尔量的化学计量当量。在一个实施方案中，多元酸化合物为包含至少一种多元酸或至少一种树枝状大分子的有机酸化合物的混合物。
[0017]在一个实施方案中，含水悬浮液为包含小分子治疗剂和多元有机酸化合物的非均相混合物，其中有机酸化合物充分地溶解以将非均相溶液在其使用环境中的pH维持在等于
或小于生理pH(～7.4)的值所述时间段。在一个实施方案中，使用环境为体内。在另一个实施方案中，使用环境为在体外维持在受控温度例如37℃下的释放介质中。
[0018]在一个实施方案中，含水悬浮液为包括小分子治疗剂和包含至少一种多元酸的有机酸的混合物的非均相混合物，其中选择有机酸以在将含水悬浮液(或非均相混合物)在其使用环境中的pH维持在等于或小于生理pH(～7.4)的值所述时间段的速率下溶解。在一个实施方案中，使用环境为体内。在另一个实施方案中，使用环境为在体外维持本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种组合物，其包括：摩尔量的治疗剂，所述治疗剂：(i)在室温下的水溶解度小于1.0g/L和(ii)为有机碱，和有机多元酸，所述有机多元酸的量：(i)等于或小于所述治疗剂的摩尔量和(ii)提供的酸氢的总数超过所述治疗剂的摩尔量的化学计量当量。2.一种组合物，其包括：摩尔量的治疗剂，所述治疗剂：(i)在室温下的水溶解度小于1.0g/L和(ii)为有机碱，和无机多元酸，所述无机多元酸的量：(i)等于或小于所述治疗剂的摩尔量和(ii)提供的酸氢的总数超过所述治疗剂的摩尔量的化学计量当量。3.一种组合物，其包括：摩尔量的治疗剂，所述治疗剂：(i)在室温下的水溶解度小于1.0g/L和(ii)为有机碱，和两种以上的酸的混合物，其中所述混合物包括至少一种有机多元酸，所述有机多元酸的量：(i)等于或小于所述治疗剂的摩尔量和(ii)提供的酸氢的总数超过所述治疗剂的摩尔量的化学计量当量。4.一种组合物，其包括：摩尔量的治疗剂，所述治疗剂：(i)在室温下的水溶解度小于1.0g/L和(ii)为有机碱，和两种以上的酸的混合物，其中所述混合物包括至少一种无机多元酸，所述无机多元酸的量：(i)等于或小于所述治疗剂的摩尔量和(ii)提供的酸氢的总数超过所述治疗剂的摩尔量的化学计量当量。5.一种组合物，其包括：摩尔量的治疗剂，所述治疗剂：(i)在室温下的水溶解度小于1.0g/L和(ii)为有机碱，和用酸性官能团封端的树枝状大分子，所述树枝状大分子的量：(i)在所述治疗剂的摩尔量的约0.25
‑
1.0倍之间和(ii)提供的酸氢的总数超过所述治疗剂的摩尔量的化学计量当量。6.一种组合物，其包括：摩尔量的治疗剂，所述治疗剂：(i)在室温下的水溶解度小于1.0g/L和(ii)为有机碱，和包括至少一种用酸性官能团封端的树枝状大分子的酸性赋形剂的混合物，所述树枝状大分子的量：(i)在所述治疗剂的摩尔量的约0.25
‑
1.0倍之间，和(ii)提供的酸氢的总数超过所述治疗剂的摩尔量的化学计量当量。7.一种组合物，其包括：摩尔量的治疗剂，所述治疗剂：(i)在室温下的水溶解度小于1.0g/L和(ii)为有机碱，和两种以上的一元酸的混合物，其中所述混合物中的每种一元酸的量等于或小于所述治疗剂的摩尔量，并且其中所述两种以上的一元酸提供的酸氢的总数超过所述治疗剂的摩尔
量的化学计量当量。8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括有机酸，所述有机酸为晶体并且熔融温度大于约37℃。9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包括无机酸，所述无机酸为晶体并且熔融温度大于约37℃。10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述多元酸或一元酸为脂肪族多元酸或脂肪族一元酸。11.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的组合物，其中所述多元酸为包含4
‑
12个碳原子的脂肪族二元酸。12.根据权利要求1
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4中任一项所述的组合物，其中所述多元酸为包含4
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12个碳原子的脂肪族三元酸。13.根据权利要求1
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4和12中任一项所述的组合物，其中所述多元酸选自琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸和癸二酸。14.根据权利要求1
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4中任一项所述的组合物，其中所述多元酸为不饱和二元酸。15.根据权利要求1
‑
4和14中任一项所述的组合物，其中所述多元酸选自马来酸、富马酸、戊烯二酸、愈伤酸、粘康酸、柠康酸、中康酸或衣康酸。16.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的组合物，其中所述多元酸为带有芳环的二元酸。17.根据权利要求1
‑
4和16中任一项所述的组合物，其中所述多元酸为邻苯二甲酸、间苯二甲酸或对苯二甲酸。18.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的组合物，其中所述多元酸为联苯基4,4
’‑
二羧酸或其位置异构体。19.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的组合物，其中所述多元酸具有两个与萘环或喹啉环结合的羧酸基团。20.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的组合物，其中所述多元酸为烷基膦酸。21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述制剂包含甲基膦酸、乙基膦酸、丙基膦酸、丁基膦酸、戊基膦酸、己基膦酸、庚基膦酸或辛基膦酸。22.根据权利要求2或权利要求4所述的组合物，其中所述多元酸为无机二元酸。23.根据权利要求2或权利要求4所述的组合物，其中所述多元酸为无机三元酸。24.根据权利要求2或权利要求4所述的组合物，其中所述多元酸为四元酸。25.根据权利要求2、4和24中任一项所述的组合物，其中所述多元酸为磷酸。26.根据权利要求2、4和24中任一项所述的组合物，其中所述多元酸包含磷酸二氢根离子。27.根据权利要求2、4、24、25和26中任一项所述的组合物，其包括焦磷酸或者通过焦磷酸的部分中和而形成的盐。28.根据权利要求5或权利要求6所述的组合物，其中所述树枝状大分子用羧甲基、琥珀酰基、戊二酰基、己二酰基、庚二酰基、辛二酰基、壬二酰基、癸二酰基或邻苯二甲酰基封端。29.根据权利要求3、4和6中任一项所述的组合物，其中所述酸性赋形剂混合物包含具有与未取代的苯环或吡啶环结合的羧酸基团的羧酸。30.根据权利要求3、4和6中任一项所述的组合物，其中所述酸性赋形剂混合物包含选
自由苯甲酸、吡啶甲酸、烟酸和异烟酸组成的组中的羧酸。31.根据权利要求3、4和6中任一项所述的组合物，其中所述酸性赋形剂混合物包含具有抗氧化性的、具有苯环和一个给电子基团的羧酸。32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述羧酸选自由邻茴香酸、间茴香酸、对茴香酸、对氨基苯甲酸(PABA)、邻氨基苯甲酸(氨茴酸)、邻甲基苯甲酸、间甲基苯甲酸、对甲基苯甲酸和水杨酸组成的组。33.根据权利要求3、4和6中任一项所述的组合物，其中所述酸性赋形剂混合物包含具有抗氧化性的、具有一个苯环和两个给电子基团的羧酸。34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述羧酸为香草酸。35.根据权利要求3、4和6中任一项所述的组合物，其中所述酸性赋形剂混合物包含选自由1
‑
萘甲酸、2
‑
萘甲酸、喹哪啶酸、3
‑
喹啉羧酸、4
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喹啉羧酸、5
‑
喹啉羧酸、6
‑
喹啉羧酸、7
‑
喹啉羧酸和8
‑
喹啉羧酸组成的组中的羧酸。36.根据权利要求3、4和6中任一项所述的组合物，其中所述酸性赋形剂混合物包含选自由6
‑
羟基
‑2‑
萘甲酸、6
‑
羟基
‑3‑
萘甲酸、8
‑
羟基
‑2‑
喹啉羧酸和8
‑
羟基
‑7‑
喹啉羧酸组成的组中的羧酸。37.根据权利要求3、4和6中任一项所述的组合物，其中所述酸性赋形剂混合物包含选自由2
‑
苯基苯甲酸、3
‑
苯基苯甲酸、4
‑
苯基苯甲酸和联苯甲酸组成的组中的羧酸。38.根据权利要求3、4和6中任一项所述的组合物，其中所述酸性赋形剂混合物包含选自由4
’‑
羟基
‑4‑
联苯羧酸、4
’‑
羟基

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：戴尔普尔有限公司，
类型：发明
国别省市：