用于鼻腔递送的药物组合物制造技术

根据本发明专利技术，提供了用于鼻腔递送类阿片拮抗剂的固体药物组合物制剂，其包含药理学有效量的类阿片拮抗剂和药学上可接受的载体。所述组合物优选为通过喷雾干燥生产的粉末形式，随后将其装入一次性使用鼻腔施用器中。在这方面优选的药学上可接受的载体包括二糖(例如乳糖或海藻糖)和糊精(例如环糊精或麦芽糖糊精)，优选地组合在一起喷雾干燥。组合物可进一步包含烷基糖，优选蔗糖酯，例如蔗糖单月桂酸酯。所述组合物和施用器可用于治疗受试者的阿片类物质过量服用。物质过量服用。物质过量服用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于鼻腔递送的药物组合物
[0001]本专利技术涉及含有类阿片拮抗剂的新药物组合物，其可用于治疗阿片类物质/阿片剂过量服用等等。本专利技术还涉及制造此类组合物并将它们配制成剂型的方法，以及它们在治疗阿片样物质/阿片剂过量服用中的用途。
[0002]现有技术和背景
[0003]明显现有已公布文件在本说明书中的列举或讨论不应必然地被视为承认所述文件是现有技术或公知常识的一部分。
[0004]药物成瘾是一个世界性问题，其中阿片类物质依赖是一个主要组成部分。阿片类物质和阿片剂非常容易上瘾。人们经常出于娱乐目的开始使用非法阿片类物质，例如海洛因(地吗啡)，但这通常会导致依赖性。
[0005]也就是说，在过去十年左右的时间里，特别是在美国，出现了一批新的阿片类物质依赖个体，即所谓的
‘
白领
’
成瘾者，他们依赖处方阿片类物质，通常是为了治疗疼痛而开始的。
[0006]这是因为越来越广泛地使用药用阿片类物质作为镇痛剂，用于治疗中度至重度、慢性癌症疼痛以及急性疼痛(例如在手术恢复期间和爆发性疼痛期间)。此外，它们在慢性、非恶性疼痛的治疗中的使用正在增加。
[0007]对处方阿片类物质上瘾的人有时会转向非法(
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街头
’
)药物，例如海洛因。这可能是因为海洛因比处方阿片类物质更便宜并且(相对而言)更容易获得。
[0008]据估计，2010年全球有1550万阿片类物质依赖者。澳大拉西亚、西欧和北美的患病率高于全球汇总的患病率。根据2017年欧洲药品和药品成瘾监测中心报告，2016年欧洲估计有130万高危阿片类物质使用者。阿片类物质危机尤其影响到美国，而且这种情况在最近几年有所升级。
[0009]因此，阿片类物质依赖是一个主要的健康问题，长期使用阿片类物质会大大增加因药物过量、暴力和自杀以及其他各种广为人知的健康问题而导致过早死亡的风险，伴随着在医疗保健成本、生产力损失、成瘾治疗和犯罪活动方面的社会经济影响日益激增(参见Florence et al,Med.Care.,54,901(2016))。
[0010]阿片类物质成瘾者通常通过
‘
在街上
’
直接购买阿片类物质粉末(如海洛因)形式的阿片类物质来满足他们的成瘾。海洛因通常在毒贩出售之前与添加剂混合(或
‘
切割
’
)，滥用者几乎总是不知道其数量和成分。此外，越来越多的成瘾者被出售和滥用拟用于治疗例如疼痛的更有效的阿片类物质，例如芬太尼及其类似物(参见例如Prekupec et al,J.Addict.Med.,11,256
‑
265(2017))。
[0011]即使没有这些额外的问题，如果没有在医疗监督下交付，阿片类物质也是极其危险的药物。由于对出售的非法药物没有质量控制，特别是在上面讨论的纯度和强度问题方面，整个过程有点像
‘
彩票
’
，这会增加过量服用的危险和可能性。
[0012]过量服用阿片类物质会导致心率和呼吸下降，从而导致缺氧。缺氧不仅会导致对中枢神经系统的短期和长期影响，包括昏迷和永久性脑损伤，而且往往会导致死亡。过量服用阿片类物质，特别是海洛因是很常见的。在2015年，药物过量服用导致美国52,404人死
亡，其中33,091人(63.1％)涉及阿片类物质(见Rudd et al,MMWR,65,1445(2016))。人们第一次使用海洛因时他们并非没听说过过量服用。
[0013]服用过量阿片类物质的受试者需要紧急医疗护理。唯一可用于有效治疗阿片类物质过量服用的药物是类阿片受体拮抗剂，它通过与阿片受体结合而发挥作用，取代阿片激动剂(如海洛因)而不会引起其自身的阿片效应，无论是有意的(例如欣快感)还是无意的和/或潜在的危险(包括呼吸抑制)。阿片类拮抗剂的紧急施用可以降低(有时完全降低)阿片类物质中毒的程度，并且从本质上讲，可以
‘
逆转
’
阿片类物质过量服用。
[0014]阿片类物质拮抗剂在急诊科医院由具备医疗资格的工作人员作为静脉注射液施用。然而，在医院环境之外，可用于治疗阿片类物质过量服用(或疑似过量服用)的治疗方法相对较少。
[0015]市售的两种此类治疗包括类阿片拮抗剂纳洛酮，其以单剂量形式递送，作为液体鼻腔喷雾剂(直接喷入一个鼻孔)，或作为自动注射器其通过注射到肌肉或皮下来输送药物)。这些治疗通常由急救人员(即非医疗资格人员，如救护人员、护理人员、警察、家人、朋友或其他护理人员)采用，以争取时间，直到获得更多有资格的医疗援助。
[0016]这些产品无疑有效有助于挽救生命。纳洛酮和其他类阿片拮抗剂是高度水溶性的药物，在产品例如Narcan中它能够将有效剂量的纳洛酮溶解在少量液体(100μL)中，以治疗阿片类物质过量服用。这使它能够在紧急情况下迅速采取行动。
[0017]然而，在大约三分之一的情况下，已知Narcan需要两剂或更多剂才能逆转过量服用。此外，Narcan的缺点是不允许冻结(否则无法分配)。这是在寒冷气候下的一个问题，例如，如果产品在一夜之间留在急救人员的车内。
[0018]另一方面，Evzio是一种需要针头的肠胃外产品，在紧急情况下给一些急救人员带来了重大困难和/或问题。
[0019]由于阿片类物质滥用导致的过量服用死亡人数大幅增加，因此对阿片类物质过量服用预防药物有相当大的需求，而且临床上明确需要替代药物和/或在强度、起效和作用持续时间以及作为紧急情况下的可重复性和可靠性方面改进是药物，而治疗阿片类物质过量服用无疑是这样。
[0020]除了商业产品Narcan，液体鼻内喷雾剂还在国际专利申请WO 2018/064672和美国专利申请US 2018/0092839A和US 2019/0070105A中公开。
[0021]可以通过吸入或鼻内施用的包含类阿片拮抗剂的干粉制剂从国际专利申请WO 2010/142696和WO 2019/038756以及美国专利申请US 2018/0092839A等中获知。
[0022]Russo et al(J.Pharm.Sci.,95,2253(2006))公开了喷雾干燥阿片类镇痛化合物吗啡和多种赋形剂。在Vengerovich et al.,Bulletin of Experimental Biology and Medicine,163,737(2017)中也公开了喷雾干燥制剂，其中试图将纳洛酮微囊化在包括2
‑
羟丙基
‑
β
‑
环糊精在内的各种物质中，以期开发基于聚合物载体的用于急救的缓释制剂。
[0023]糖酯是一类天然和可生物降解的非离子表面活性剂，由与脂肪酸酯化的亲水性糖
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头部基团
’
组成。糖酯的性质取决于所用糖和脂肪酸的性质，以及糖的酯化程度。它们由天然产品、糖和食用脂肪制成，无味道、无气味本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种适用于鼻腔递送类阿片拮抗剂的固体药物组合物，其包括药理学有效量的类阿片拮抗剂、烷基糖和药学上可接受的载体材料。2.根据权利要求1所述的组合物，其为干粉末形式。3.根据权利要求2所述的组合物，其中粒度分布包括大于约3μm的d10。4.根据权利要求2或权利要求3所述的组合物，其中所述粉末的粒度分布包括约10μm至约100μm范围内的基于体积的平均直径。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述类阿片拮抗剂是纳洛酮、纳美芬或纳曲酮。6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述类阿片拮抗剂是纳洛酮。7.根据权利要求5所述的组合物，其中所述类阿片拮抗剂是纳美芬。8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体材料包括低分子量糖。9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述糖是二糖。10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体材料包括糊精。11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述载体材料包含二糖和糊精的组合。12.一种适用于鼻腔递送类阿片拮抗剂的喷雾干燥粉末形式的固体药物组合物，其包含药理学有效量的类阿片拮抗剂和药学上可接受的权利要求11限定的载体材料。13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述粉末具有权利要求3或权利要求4限定的粒度分布。14.根据权利要求12或权利要求13所述的组合物，其中所述类阿片拮抗剂如权利要求5至7中任一项所限定。15.根据权利要求1至11所述的组合物，或根据权利要求12至14中任一项所述但还包括烷基糖的组合物，其中所述烷基糖包括蔗糖酯。16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述蔗糖酯包括蔗糖单月桂酸酯。17.根据权利要求9至16中任一项所述的组合物，其中所述二糖选自麦芽糖醇、海藻糖、三氯蔗糖、蔗糖、异麦芽酮糖醇、麦芽糖和乳糖。18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述二糖包括乳糖和/或海藻糖。19.根据权利要求10至18中任一项所述的组合物，其中所述糊精包括环糊精或麦芽糖糊精。20.根据权利要求9至19中任一项所述的组合物，其包含α
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D
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乳糖...

【专利技术属性】
技术研发人员：约纳斯，
申请(专利权)人：奥瑞克索股份公司，
类型：发明
国别省市：