麻黄碱和其衍生物的防损坏制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种药物剂型，其具有至少300N的断裂强度并包含选自麻黄碱、伪麻黄碱和其生理学上可接受的盐的麻黄碱组分，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述麻黄碱组分的重量含量在0.1至60wt.％的范围内。

Damage-proof preparations of ephedrine and its derivatives

The invention relates to a pharmaceutical dosage form, which has a breaking strength of at least 300N and contains ephedrine components selected from ephedrine, pseudoephedrine and physiologically acceptable salts. The weight content of the ephedrine component is within the range of 0.1 to 60wt.% relative to the total weight of the pharmaceutical dosage form.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】麻黄碱和其衍生物的防损坏制剂本专利技术涉及一种药物剂型，其具有至少300N的断裂强度并包含选自麻黄碱、伪麻黄碱和其生理学上可接受的盐的麻黄碱组分，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述麻黄碱组分的重量含量在0.1至60wt.％的范围内。根据本专利技术的药物剂型提供防损坏性，特别是防止麻黄碱组分转化成脱氧麻黄碱(也称为例如"CrystalMeth"、"Meth"、"Crystal"、"Yaba"、"Crank"或"Ice")的能力。伪麻黄碱为兴奋剂和解充血药。其降低组织充血、水肿和通常与感冒或过敏相关的鼻塞。其他的有益效果可以包括提高鼻窦分泌物的排出并打开阻塞的咽鼓管。伪麻黄碱和麻黄碱为非对映异构体。伪麻黄碱具有苏式构型，麻黄碱具有赤式构型。这两种非对映异构体都以两种对映异构体的形式存在，所述对映异构体分别为：由于其在脱氧麻黄碱的不正当制造中广泛滥用，伪麻黄碱的分配已经受到严重限制和控制，从而对罹患鼻塞和其他相关不适症状的个体造成过度负担，阻止了他们能够容易地获得这种高效药物。不幸的是，此类从麻黄碱或伪麻黄碱不正当地制造脱氧麻黄碱还导致对受害者的严重的身体伤害或死亡。因此，仍然急切地需要开发包含伪麻黄碱并基本上抑制或阻止伪麻黄碱或麻黄碱化学转化成脱氧麻黄碱的有效的遏制滥用的组合物。脱氧麻黄碱((RS)-N-甲基-1-苯基丙-2-胺)还以两种对映异构体的形式存在但仅具有单一立体中心。从伪麻黄碱和麻黄碱不正当地制造脱氧麻黄碱已经通过涉及采用各种还原剂包括锂、锌和磷还原伪麻黄碱或麻黄碱的许多方法完成。两种不同的方法可以粗略地彼此区分开。在一锅法中，剂型，任选在粉碎之后，在合适的溶剂中采用合适的化学物质进行化学转化。在两锅法中，首先从剂型中萃取伪麻黄碱/麻黄碱，任选在粉碎之后，并且由此获得的萃取物随后在合适的溶剂中采用合适的化学物质进行化学转化。受欢迎的一锅法为使用锂和硝酸铵的所谓的“苏打水瓶shakeandbake”(为了说明书的目的，还称为“shakeandbake一锅法”)。试剂和常规溶剂例如醚、甲苯、石油醚、氨、盐酸、氢碘酸、氢氧化钠等对于不正当制造者是容易获得的(还参见R.Turkington,ChemicalsUsedForIllegalPurposes,AGuideforFirstresponderstoIdentifyExplosives,RecreationalDrugs,andPoisons,JohnWiley&Sons2010,page247)。已经引入各种固体药物制剂，据说其物理地阻止从此类制剂(例如和)萃取伪麻黄碱。Zephrex-为当加热时变得胶粘的伪麻黄碱的防脱氧麻黄碱(meth-resistant)的形式。US20040049079涉及抑制或阻止在溶解金属还原方法中使用无水氨作为溶剂的方法，所述溶解金属还原方法包括向无水氨中添加化学试剂，其能够清除在碱金属或碱土金属溶解在无水氨中时生成的溶剂化的电子，所述化学试剂添加至无水氨中使得当碱金属溶解在包含所述化学试剂的无水氨中，然后将麻黄碱、伪麻黄碱或其组合引入所述无水氨中以产生反应产物时，所述反应产物中的脱氧麻黄碱产率低于50％，优选低于10％，并更优选低于1％。US20080260836公开了包含第一聚合物和具有比第一聚合物更低的溶解温度的第二聚合物的膜；其中所述膜的断裂强度大于约750psi(5,171kPa)。US20080311187涉及一种药物剂型，其包含生理学上有效量的生理学上有活性的物质(A)、合成的、半合成的或天然的聚合物(C)、任选地一种或多种生理学上可接受的辅助物质(B)和任选地合成的、半合成的或天然的蜡(D)，其中所述药物剂型展现出至少400N的抗破碎性，并且其中在生理学条件下，至少部分延迟了从所述药物剂型释放生理学上有活性的物质(A)。US20090004267公开了一种被配制成使滥用更困难的多微粒药物剂型，其包含至少一种具有滥用潜力的活性物质(A)、至少一种合成的或天然的聚合物(C)、任选地至少一种天然的、半合成的或合成的蜡(D)、至少一种崩解剂(E)和任选地一种或多种另外的生理学上相容的赋形剂(B)，其中所述药物剂型的各个颗粒展现出至少500N的断裂强度和在45分钟之后至少75％的活性物质的释放，其在37℃和75rpm下在pH值为1.2的600ml缓冲水溶液中在具有沉锤(sinker)的桨式混合机中根据Ph.Eur.测量。US20090202634和WO2009/092601涉及一种药物剂型，其优选具有在其中含有的药理学上有活性的化合物(A)的可控释放，所述药物剂型非常优选为防损坏的并最优选在延伸(extension)E1的方向上具有至少500N的断裂强度B1并在延伸E2的方向上具有低于500N的断裂强度B2。US2013225625涉及一种药物剂型，其具有至少500N的断裂强度并包含药理学上有活性的化合物、具有至少200,000g/mol的平均分子量的聚氧化烯和非离子表面活性剂；其中基于所述药物剂型的总重量计，所述聚氧化烯的含量在20至75wt.％的范围内。US20140010874在某些实施方案中公开了一种固体口服药物剂型，其包含(a)惰性防损坏芯；和(b)围绕所述芯的包衣，该包衣包含活性剂。US2014356426涉及一种防损坏药物剂型，其包含一个或多个颗粒，其中所述一个或多个颗粒各包含药理学上有活性的成分和生理学上可接受的聚合物；具有至少300N的断裂强度；具有至少2mg的重量；和任选地，包含膜包衣；其中所述药物剂型的总重量大于所述一个或多个颗粒的总重量。US2015064250提供一种防损坏剂型，其包含嵌入可热成形的基质中的治疗剂-底物复合物；使得所述复合物包含结合至至少一种底物的至少一种治疗剂以形成治疗剂-底物复合物。所述至少一种底物选自聚合电解质、有机反离子、前药的药理学上惰性有机组分、包合物和无机吸附剂；并且可热成形的基质包含一种或多种热塑性聚合物和任选地至少一种药物添加剂。US20160089439涉及麻黄碱或伪麻黄碱组合物，其包含生物相容性感官(食品风味)赋形剂，其会阻止脱氧麻黄碱从麻黄碱或伪麻黄碱的不正当制造。US8901113涉及用以抑制药物产品(例如口服药物产品)(包括但不限于对于施以滥用的药物，立即释放、持续或延续释放和延迟释放制剂)的滥用的方法和组合物，其包含至少10重量％的羟丙基纤维素；聚氧化乙烯；和选自交联聚维酮、羧基乙酸淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠的崩解剂；其中羟丙基纤维素与聚氧化乙烯的基于重量的比例为约10:1至1:10。用于阻止从麻黄碱或伪麻黄碱不正当地制造脱氧麻黄碱的现有技术的想法不能满足每个方面并且有改善的需要。本专利技术的目的是提供包含麻黄碱、伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐并且相比于现有技术特别是在阻止脱氧麻黄碱的不正当制造方面具有优点的药物剂型。已经通过专利权利要求的主题实现这个目的。已经惊讶地发现，可以提供包含麻黄碱、伪麻黄碱或其生理学上可接受的盐并基本上阻止(即使没有完全阻止)麻黄碱或伪麻黄碱化学转化成脱氧伪麻黄碱的药物剂型，特别是当按照特别受欢迎的“shakeandbake一锅法”程序时也如此。此外，已经意外地发现，可以提供包含麻黄碱、伪麻黄碱本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物剂型，其具有至少300N的断裂强度并包含选自麻黄碱、伪麻黄碱和其生理学上可接受的盐的麻黄碱组分，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述麻黄碱组分的重量含量在0.1至60wt.％的范围内。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.08.12 EP 16183922.0;2016.11.25 EP 16200767.8;1.一种药物剂型，其具有至少300N的断裂强度并包含选自麻黄碱、伪麻黄碱和其生理学上可接受的盐的麻黄碱组分，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述麻黄碱组分的重量含量在0.1至60wt.％的范围内。2.根据权利要求1所述的药物剂型，其中所述麻黄碱组分包含伪麻黄碱盐酸盐或伪麻黄碱硫酸盐。3.根据权利要求1或2所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述麻黄碱组分的重量含量在10至50wt.％的范围内。4.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述麻黄碱组分的重量含量在15至45wt.％的范围内。5.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其包含聚氧化烯。6.根据权利要求5所述的药物剂型，其中所述聚氧化烯为聚氧化乙烯。7.根据权利要求5或6所述的药物剂型，其中所述聚氧化烯具有至少200,000g/mol的重均分子量。8.根据权利要求5至7任一项所述的药物剂型，其中所述聚氧化烯具有至少500,000g/mol的重均分子量。9.根据权利要求5至8任一项所述的药物剂型，其中所述聚氧化烯具有1,000,000g/mol至15,000,000g/mol的重均分子量。10.根据权利要求5至9任一项所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述聚氧化烯的重量含量为至少25wt.％。11.根据权利要求5至10任一项所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述聚氧化烯的重量含量在25至65wt.％的范围内。12.根据权利要求5至11任一项所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述聚氧化烯的重量含量为至少30wt.％。13.根据权利要求5至12任一项所述的药物剂型，其中基于所述药物剂型的总重量计，所述聚氧化烯的重量含量在50±20wt.％的范围内。14.根据权利要求5至13任一项所述的药物剂型，其中所述聚氧化烯与所述麻黄碱组分的相对重量比在5:1至1:4的范围内。15.根据权利要求5至14任一项所述的药物剂型，其中所述聚氧化烯与所述麻黄碱组分的相对重量比在3:1至1:2的范围内。16.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其包含抗氧化剂。17.根据权利要求16所述的药物剂型，其中所述抗氧化剂选自抗坏血酸、抗坏血酸的盐、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、单硫代甘油、磷酸、α-生育酚、α-生育酚乙酸酯、苯甲酸松柏醇酯、nordihydroguajareticacid、gallusacidesters和亚硫酸氢钠。18.根据权利要求17所述的药物剂型，其中所述抗氧化剂为α-生育酚。19.根据权利要求16至18任一项所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述抗氧化剂的重量含量大于0.2wt.％。20.根据权利要求16至19任一项所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述抗氧化剂的重量含量为至少0.5wt.％。21.根据权利要求16至20任一项所述的药物剂型，其中所述麻黄碱组分与所述抗氧化剂的相对重量比在5:1至35:1的范围内。22.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其包含纤维素醚。23.根据权利要求22所述的药物剂型，其中所述纤维素醚选自甲基纤维素、乙基纤维素、丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素的盐、和任何上述物质的混合物。24.根据权利要求23所述的药物剂型，其中所述纤维素醚为羟丙基甲基纤维素。25.根据权利要求22至24任一项所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述纤维素醚的重量含量在0.5至20wt.％的范围内。26.根据权利要求22至25任一项所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述纤维素醚的重量含量在1.0至15wt.％的范围内。27.根据权利要求22至26任一项所述的药物剂型，其中所述麻黄碱组分与所述纤维素醚的相对重量比在1:1至7.5:1的范围内。28.根据权利要求22至27任一项所述的药物剂型，其中所述麻黄碱组分与所述纤维素醚的相对重量比在3:1至5.5:1的范围内。29.根据权利要求22至28任一项所述的药物剂型，其包含聚氧化烯和纤维素醚，其中所述聚氧化烯与纤维素醚的相对重量比在2.0:1至12:1的范围内。30.根据权利要求22至29任一项所述的药物剂型，其包含聚氧化烯和纤维素醚，其中所述聚氧化烯与纤维素醚的相对重量比在5.0:1至7.5:1的范围内。31.根据前述任一权利要求所述的药物剂型，其包含粘合剂。32.根据权利要求31所述的药物剂型，其中所述粘合剂选自二糖、淀粉、改性淀粉、糖醇、聚乙烯基吡咯烷酮、和任何上述物质的混合物。33.根据权利要求31或32所述的药物剂型，其中所述粘合剂为聚乙烯基吡咯烷酮。34.根据权利要求31至33任一项所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述粘合剂的重量含量在0.5至20wt.％的范围内。35.根据权利要求31至34任一项所述的药物剂型，其中相对于所述药物剂型的总重量计，所述粘合剂的重量含量在1.0至15wt.％的范围内。36.根据权利要求31至35任一项所述的药物剂型，其中所述麻黄碱组分与所述粘合剂的相对重量比在1:1至7.5:1的范围内。37.根据权利要求31至36任一项所述的药物剂型，其中所述麻黄碱组分与所述粘合剂的相对重量比在3:1至5.5:1的范围内。38.根据权利要求31至37任一项所述的药物剂型，其包含聚氧化烯和粘合剂，其中所述聚氧化烯与所述粘合剂的相对重量比在2.0:1至12:1的范围内。39.根据权利要求31至38任一项所述的药物剂型，其包含聚...

【专利技术属性】
技术研发人员：C施通贝格，K韦宁，S施维尔，
申请(专利权)人：格吕伦塔尔有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE