用于在发炎病灶或区域中局部注射的脂质体皮质类固醇制造技术

本发明专利技术涉及在发炎病灶或区域中局部注射脂质体皮质类固醇。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于在发炎病灶或区域中局部注射的脂质体皮质类固醇
本专利技术涉及医学领域。更具体地，本专利技术涉及局部治疗发炎病灶(lesion)或区域，例如发炎的关节、发炎的皮肤或发炎的眼睛。
技术介绍
非传染性前葡萄膜炎(AU)是一组免疫相关的、威胁视力的炎性病况，其占眼科中心所见的所有葡萄膜炎病例的60％。这些患者对临床负荷有显著贡献。在全球范围内,葡萄膜炎的发病率从14至52.4/100,000不等，每10万人的年患病率为69.0至114.5。葡萄膜炎是美国高达10％的法定盲的原因，或每年约有30000例新的失明病例。在当地，在新加坡国立眼科中心的葡萄膜炎门诊每周看到多达100名葡萄膜炎患者。AU可能会有复发和缓解临床过程。长期不受控制的炎症(例如白内障、青光眼和中央视网膜肿胀)可能会发生威胁视力的眼部并发症。这些并发症导致高达25％的患者失明。目前通常对葡萄膜炎特别是AU的治疗包括强化和频繁地滴注类固醇滴眼剂，通常持续数周至数月，并且对于更严重或顽固的病例，将类固醇注射到眼睛周围的组织或眼睛本身。尽管类固醇滴眼剂在治疗中是有效的，但它们具有较差的眼睛渗透性，并且在初始治疗期间需要强化的、高达每小时的滴注以达到所需效果。它们的功效进一步受到泪液从眼睛的快速冲洗和滴眼液滴注技术的限制，这在视力不佳的患者中并不罕见。滴眼剂的这些问题通常导致对治疗的依从性差、持续性炎症和与慢性炎症相关的视力威胁性并发症。此外，向不发炎的眼组织非靶向递送类固醇可能导致类固醇相关的副作用，如白内障和青光眼。鉴于药物在患病目标部位的保留往往很差，并且鉴于频繁施用的需要涉及患者的不适，已经在本领域中研究和开发药物递送系统，其目的在于缓慢释放包封的药物。这种缓释药物递送系统的例子是聚合物基质和装置。另外，已经描述了包括脂质体的缓释纳米颗粒。例如，美国2011/0033468描述了包含50％至90％游离治疗剂和磷脂载体的药物递送系统，其包封治疗剂的其余部分用于治疗眼睛。将载体玻璃体内施用，即在玻璃体内施用。这种施用方式通过形成局部仓库，用于延长治疗剂在眼睛中的寿命。载体由含有不饱和脂肪酸酸的磷脂，如2-二油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(DOPC)、1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油-3-磷脂酰胆碱(POPC)和二油酰磷脂酰甘油(DOPG)组成。这种不饱和脂质形成允许渗漏的流体磷脂膜，使得治疗剂缓慢释放到玻璃体中。美国2011/0033468的方法的缺点是不直接靶向眼睛中的炎性细胞。美国2004/0224010描述了用于增强含有治疗剂，特别是双氯芬酸的眼科药物递送的基于脂质体的制剂。脂质体制剂靶向并粘附至角膜表面，使得药物在眼内储存。脂质体含有阳离子试剂和/或粘膜粘附性化合物，以增加眼部停留时间并使治疗剂能够持续地细胞外释放。美国2004/0224010的方法也具有不直接靶向眼睛中的炎性细胞的缺点。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是通过将根据本专利技术的含皮质类固醇的脂质体局部施用至患有炎性病症的受试者的发炎病灶或区域来进行治疗，从而克服上述一个或多个限制。所述治疗优选包括直接靶向炎性细胞。因此，本专利技术提供了由不带电荷的形成囊泡的脂质组成的脂质体，所述脂质体任选地包含不超过10摩尔％的带负电荷的形成囊泡的脂质和/或不超过10摩尔％的PEG化的脂质，所述脂质体具有尺寸范围为40nm至200nm的选定平均颗粒直径，并且包含水溶性皮质类固醇衍生物，用于治疗受试者的炎性病症的方法，其剂量为至多20mg皮质类固醇，优选至多15mg皮质类固醇，更优选至多10mg皮质类固醇，其中所述治疗包括局部施用至发炎病灶或区域，优选在发炎病灶或区域中局部注射，并且其中所述治疗具有至多每两周一次的治疗频率。本专利技术进一步提供了用于治疗有需要的受试者的炎性病症的方法，该方法包括向受试者施用由不带电荷的形成囊泡的脂质组成的脂质体，所述脂质体任选地包含不超过10摩尔％的带负电荷的形成囊泡的脂质和/或不超过10摩尔％的PEG化的脂质，脂质体具有尺寸范围为40nm至200nm的选定平均颗粒直径，并且包含水溶性皮质类固醇衍生物，其剂量为至多20mg皮质类固醇，优选至多15mg皮质类固醇，更优选至多10mg皮质类固醇，其中所述治疗包括局部施用至所述受试者的发炎病灶或区域，优选在所述受试者的发炎病灶或区域中局部注射，并且其中所述治疗具有至多每两周一次的治疗频率。在一些优选实施方式中，本专利技术提供了由不带电荷的形成囊泡的磷脂组成的脂质体，其中所述磷脂包含长链饱和脂肪酸，所述脂质体任选地包含不超过10摩尔％的带负电荷的形成囊泡的脂质和/或不超过10摩尔％的PEG化的脂质，所述脂质体具有尺寸范围为40nm至200nm的选定平均颗粒直径，并且包含水溶性形式的皮质类固醇，用于以至多5mg皮质类固醇的剂量通过结膜下施用来治疗受试者的眼部炎性病症的方法，其中所述治疗具有至多每两周一次的治疗频率。本专利技术进一步提供了治疗有需要的受试者的眼部炎性病症的方法，该方法包括通过结膜下施用，向受试者施用由不带电荷的形成囊泡的磷脂组成的脂质体，其中所述磷脂包括长链饱和脂肪酸，所述脂质体任选地包含不超过10摩尔％的带负电荷的形成囊泡的脂质和/或不超过10摩尔％的PEG化的脂质，所述脂质体具有尺寸范围为40nm至200nm的选定平均颗粒直径，并且包含水溶性形式的皮质类固醇，其剂量为至多5mg皮质类固醇，其中所述治疗具有至多每两周一次的治疗频率。如下文更详细解释的，一些实施方式提供了根据本专利技术使用的脂质体，其中所述脂质体由以下组成：不带电荷的形成囊泡的磷脂，其中所述磷脂含有长链饱和脂肪酸，和任选地，不超过10摩尔％的带负电荷的形成囊泡的脂质，和任选地，不超过10摩尔％的PEG化的脂质。所述脂质体包含水溶性形式的皮质类固醇。在本专利技术的优选实施方式中，使用脂质体药物递送载体，其不用作缓释药物递送系统。相反，用脂质体直接靶向炎性细胞，该脂质体含有具有长链饱和脂肪酸的不带电荷的形成囊泡的磷脂。这些脂质体载体在体内是稳定的，随时间推移，在它们到达炎症靶细胞之前，皮质类固醇具有最小的渗漏(如果有的话)。炎性靶细胞对脂质体的摄取和随后的皮质类固醇的细胞内释放带来治疗益处。因此，在接近或在病理病灶中局部施用时，炎性靶细胞进行缓慢和选择性摄取根据本专利技术的脂质体，并且皮质类固醇在细胞内有效释放。因此，本专利技术的优选实施方式包括向存在炎性靶细胞的区域施用根据本专利技术的载有皮质类固醇的脂质体，该脂质体包含具有长链饱和脂肪酸的不带电荷的形成囊泡的磷脂。与局部施用现有技术的缓释药物递送系统(比如，例如美国2011/0033468和美国2004/0224010中公开的)相比，本专利技术提供了出人意料的观点，即，获得了改善的治疗结果，和/或需要更低的治疗频率。在一些优选的实施方式中，根据本专利技术的脂质体用于通过结膜下施用来治疗受试者的眼部炎性病症的方法中。不受理论束缚，认为，当在结膜下空间注射时，根据本专利技术的含类固醇的脂质体被位于结膜下空间中的炎性细胞缓慢吸收，并且随后，在这些炎性细胞中选择性地实现了皮质类固醇的持续细胞内释放，本专利技术的专利技术人已经证实，单次结膜下注射根据本专利技术的脂质体磷酸曲安奈德(TAP)，或单次结膜下注射根据本专利技术的脂质体磷酸泼尼松龙(PLP)，可以在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由不带电荷的形成囊泡的磷脂组成的脂质体在以至多5mg皮质类固醇的剂量，通过结膜下施用来治疗受试者的眼部炎性病症的方法中的用途，其中所述磷脂包含长链饱和脂肪酸，所述脂质体任选地包含不超过10摩尔％的带负电荷的形成囊泡的脂质和/或不超过10摩尔％的PEG化的脂质，所述脂质体具有尺寸范围为40nm至200nm的选定平均颗粒直径并且包含水溶性形式的皮质类固醇，其中所述治疗具有至多每两周一次的治疗频率。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.04.29 EP 16167818.01.由不带电荷的形成囊泡的磷脂组成的脂质体在以至多5mg皮质类固醇的剂量，通过结膜下施用来治疗受试者的眼部炎性病症的方法中的用途，其中所述磷脂包含长链饱和脂肪酸，所述脂质体任选地包含不超过10摩尔％的带负电荷的形成囊泡的脂质和/或不超过10摩尔％的PEG化的脂质，所述脂质体具有尺寸范围为40nm至200nm的选定平均颗粒直径并且包含水溶性形式的皮质类固醇，其中所述治疗具有至多每两周一次的治疗频率。2.一种治疗有需要的受试者的眼部炎性病症的方法，所述方法包括以至多为5mg皮质类固醇的剂量，通过结膜下施用，向受试者施用由不带电荷的形成囊泡的磷脂组成的脂质体，其中所述磷脂包含长链饱和脂肪酸，所述脂质体任选地包含不超过10摩尔％的带负电荷的形成囊泡的脂质和/或不超过10摩尔％的PEG化的脂质，所述脂质体具有尺寸范围为40nm至200nm的选定平均颗粒直径并且包含水溶性形式的皮质类固醇，其中所述治疗具有至多每两周一次的治疗频率。3.根据权利要求1或2所述的脂质体的用途或方法，其中所述不带电荷的形成囊泡的磷脂选自由二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、氢化大豆磷脂酰胆碱(HSPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、氢化蛋磷脂酰胆碱(HEPC)及其组合组成的组中。4.根据权利要求1-3中任一项...

【专利技术属性】
技术研发人员：若斯贝特·马尔滕·梅策拉尔，C·W·王，B·M·S·恰尔内，T·T·L·王，
申请(专利权)人：恩瑟拉德斯医药有限公司，乌得勒支大学控股有限公司，新加坡保健服务集团有限公司，
类型：发明
国别省市：荷兰,NL