一种制备N-取代吲哚衍生物的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备N‑取代吲哚衍生物的方法，该方法包括：在氢源以及催化量的钯系催化剂的作用下，吲哚类化合物与作为烃基化试剂的酮反应，得到所述的N‑取代吲哚衍生物；所述吲哚类化合物的结构式为：

A Method for Preparing N-Substituted Indole Derivatives

The invention discloses a method for preparing N_substituted indole derivatives. The method comprises the following steps: reacting indole compounds with ketones as alkylation reagents under the action of hydrogen source and palladium catalyst of catalytic amount to obtain the N_substituted indole derivatives; the structure formula of the indole compounds is as follows:

【技术实现步骤摘要】
一种制备N-取代吲哚衍生物的方法
本专利技术属于有机合成领域，具体涉及一种制备N-取代吲哚衍生物的方法。
技术介绍
吲哚类化合物是杂环家族的重要组成成员，其骨架结构广泛存在于天然产物、药物分子、染料及商业化学品之中(Nat.Prod.Rep.2005,22,73–103)。鉴于吲哚化合物优良的生理活性，对于有机化学家来说，实现吲哚的官能团化具有极大的理论和实践意义(Chem.Soc.Rev.2009,38,2190–2201；Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,9608–9644)。由于能够衍生构建多种重要生理活性的分子，氮取代吲哚在众多的吲哚衍生物之中有着极其重要的地位(Organic-ChemicalDrugsandTheirSynonyms,Wiley-VCH,Weinheim,9th,Ed,2007,Vol.4,p.2632)。然而，吲哚氮原子上的孤电子对已被离域至整个吲哚环系，相比较N-1位，吲哚C-3位具有更强的亲核性，致使吲哚氮烷基化反应很难实现。比较传统的方法是利用强碱将吲哚N-H去质子化以增加氮原子亲核性，从而与卤代物完成取代反应；除此之外，近年来化学家们也发展了许多吲哚氮烷基化的新方法，比如强碱催化与α,β-不饱和化合物的Michael反应(J.Am.Chem.Soc.2015,137,10246–10253)、烯烃的氢胺化反应(J.Am.Chem.Soc.2014,136,3200–3207；Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,7025–7029)、与烯丙醇酯的氮烯丙基化反应(Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,7841–7844；Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,5737–5740)、与硼酸或双金属试剂的过渡金属催化的偶联反应(J.Org.Chem.2008,73,6441–6444；J.Am.Chem.Soc.2007,129,44–45)、与伯醇的借氢还原反应(Chem.Eur.J.2010,16,3590–3593；GreenChem.2015,17,173–177)及重氮化合物利用卡宾插入吲哚N-H键(Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,4156–4159)。然而这些反应所用烷基化试剂(除却伯醇)或是价格昂贵，或是稳定性欠佳，皆不是理想的烷基化试剂；其中伯醇作为烷基化试剂，只能得到1级烷基化产物，极大地限制了该方法的应用。酮作为一种廉价、稳定、丰富的工业化学品，如果可以作为吲哚的烷基化试剂，则可以得到2级氮烷基化吲哚产物，极大地丰富该类化合物库。然而，该方法却面临很大的挑战，不仅存在与吲哚C-3位烷基化反应的竞争，还因为吲哚氮原子较差的亲核性、酮较弱的亲电性及反应所面临的较大立体位阻，这些因素使得看似简单、直接的吲哚与酮的胺化还原反应至今未能实现。目前，由于酮作为烷基化试剂与吲哚化合物反应制备氮烷基化吲哚还不能直接实现，只有经三步反应间接的完成方式。反应过程如下：，先将吲哚还原为吲哚啉以增加氮原子的亲核性，而后吲哚啉与酮通过胺化还原反应制得氮烷基吲哚啉，最后氧化脱氢得到氮烷基吲哚。该方式需三步才能实现吲哚与酮向氮烷基吲哚的转化，步骤偏多，消耗了过多的化学试剂，可能会造成一定环境污染，不符合绿色化学发展理念，且不具备氧化还原经济性。
技术实现思路
为了解决以上以酮为烃基化试剂需三步反应才能实现吲哚N-烃基吲哚转化的问题，本专利技术的目的在于提供一种反应步骤更简单的用酮作为烃基化试剂制备N-取代吲哚衍生物的方法。本专利技术是采用以下具体技术方案来实现上述目的的：一种制备N-取代吲哚衍生物的方法，包括：在氢源以及催化量的钯系催化剂的作用下，吲哚类化合物与作为烃基化试剂的酮反应，得到N-取代吲哚衍生物；所述吲哚类化合物的结构式为：所述N-取代吲哚衍生物的结构式为：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为氢、烷基、烷氧基、羟基、羧基、酯基、芳基、羧基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基，或者R1、R2、R3、R4、R5、R6中任意相邻的两个取代基相连形成5-6元环；R来自于作为烃基化试剂的酮去掉其羰基上的氧原子后的部分。本专利技术中，所述钯系催化剂选自于氯化钯、醋酸钯、钯/碳、氢氧化钯/碳、钯/二氧化硅、氢氧化钯、四(三苯基膦)钯；优选地，所述钯系催化剂的用量为所述吲哚类化合物的5-20mol％，更优选地，所述钯系催化剂的用量为所述吲哚类化合物的10mol％。本专利技术中，所述氢源选自于甲酸盐、甲酸、氢气；优选地，所述氢源的用量为所述吲哚类化合物的0.5-5倍当量。优选地，所述甲酸盐为甲酸钾、甲酸锂、甲酸铯、甲酸铵或甲酸钠。本专利技术中，所述反应在甲苯、四氢呋喃、水、异丙醇和/或乙酸乙酯溶剂中进行，反应温度为80-120摄氏度，反应时间为12-36小时。优选地，所述反应在水溶剂中进行，反应温度为100摄氏度，反应时间为24小时。本专利技术中，所述酮的用量为所述吲哚类化合物的1-4倍当量，优选地，所述酮的用量为所述吲哚类化合物的3倍当量。本专利技术中，所述酮为取代或未取代的脂肪酮、环烷酮或杂环酮。本专利技术中，所述取代或未取代的脂肪酮的结构式为：其中，R7、R8各自独立地为烷基、羧基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、烷酰基或-CxH2xCOOR’，其中，x＝1～20，R’为烷基；所述取代或未取代的环烷酮的结构式为：其中，A为烷基、卤素原子，m为0、1或2，n为0或1-10，如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；所述取代或未取代的杂环酮的结构式为：其中，R9为氢或氨基保护基团。上述R具体地可以为其中，R7、R8各自独立地为烷基、羧基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基烷基、烷酰基或-CxH2xCOOR’，x＝1～10，R’为烷基；A为烷基、卤素原子，m为0、1或2，n为0或1-10，如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；R9为氢或氨基保护基团。所述氨基保护基团选自苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、对甲氧基苄基、苄基、三苯甲基、对甲苯磺酰基、邻苯二甲酰基、烯丙氧羰基、烷基。上述芳基为苯基、卤代苯基、烷氧基苯基、烷基苯基、萘基团、蒽基团、联苯基团。上述烷基的碳数为1-30。与现有技术以酮为烃基化试剂在吲哚的N-1位上引入相应的烃基或取代烃基获得2级氮烃基化吲哚产物时需要经过三步反应间接完成相比，本专利技术方法可以使酮与吲哚类化合物直接一步反应得到N-取代吲哚衍生物，使得在吲哚的N-1位上引入烃基或取代烃基的反应操作更为简单。具体实施方式下面通过具体实施例对本专利技术的具体技术方案作进一步地详细说明。以下列举的仅是本专利技术的部分具体实施例子。显然，本专利技术不限于以下实施例子，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本专利技术公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本专利技术的保护范围。本专利技术所用原料可由市场购得或者采用本领域已知方法合成。实施例1在反应管(20毫升)中放入适中的搅拌子，加入吲哚(0.2mmol)、氢氧化钯/碳(10mol％)、甲酸钾(2.5倍当量)，随后将反应管抽真空、充氩气，反复置换三次，在氩气气氛下将水(0.5毫升)、环戊酮(3.0倍当量)用注射器缓慢加入反应管，将反应管置于100摄氏度油浴中加热并搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备N‑取代吲哚衍生物的方法，包括：在氢源以及催化量的钯系催化剂的作用下，吲哚类化合物与作为烃基化试剂的酮反应，得到N‑取代吲哚衍生物；所述吲哚类化合物的结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种制备N-取代吲哚衍生物的方法，包括：在氢源以及催化量的钯系催化剂的作用下，吲哚类化合物与作为烃基化试剂的酮反应，得到N-取代吲哚衍生物；所述吲哚类化合物的结构式为：所述N-取代吲哚衍生物的结构式为：其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为氢、烷基、烷氧基、羟基、羧基、酯基、芳基、羧基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基，或者R1、R2、R3、R4、R5、R6中任意相邻的两个取代基相连形成5-6元环；R来自于作为烃基化试剂的酮去掉其羰基上的氧原子后的部分。2.根据权利1要求所述制备N-取代吲哚衍生物的方法，其特征在于，所述钯系催化剂选自于氯化钯、醋酸钯、钯/碳、氢氧化钯/碳、钯/二氧化硅、氢氧化钯、四(三苯基膦)钯；优选地，所述钯系催化剂的用量为所述吲哚类化合物的5-20mol％，更优选地，所述钯系催化剂的用量为所述吲哚类化合物的10mol％。3.根据权利1要求所述制备N-取代吲哚衍生物的方法，其特征在于，所述氢源选自于甲酸盐、甲酸、氢气；优选地，所述氢源的用量为所述吲哚类化合物的0.5-5倍当量。4.根据权利3要求所述制备N-取代吲哚衍生物的方法，其特征在于，所述甲酸盐为甲酸钾、甲酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾会应，王泽敏，李朝军，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：甘肃,62